Expansion of DNA-Encoded Library Hits Using Generative Chemistry and Ultra-Large Compound Catalogs

A descoberta de um novo medicamento frequentemente começa com uma busca através de um vasto e caótico mar de possibilidades químicas. Os cientistas precisam encontrar uma única molécula que se encaixe perfeitamente em um alvo biológico específico, como uma chave deslizando para dentro de uma fechadura, para interromper um processo de doença ou consertar um mecanismo quebrado no corpo. Por décadas, a maneira padrão de fazer isso tem sido a triagem de alto rendimento, um método onde máquinas testam centenas de milhares de produtos químicos físicos um por um. Embora eficaz, essa abordagem é lenta, cara e requer quantidades massivas de materiais físicos. Uma técnica mais moderna, chamada bibliotecas codificadas por DNA, surgiu como uma alternativa poderosa. Neste método, os cientistas fixam um código de barras de DNA exclusivo a cada um de bilhões de minúsculos blocos de construção químicos. Eles misturam esses componentes e os deixam interagir com uma proteína alvo. As etiquetas de DNA atuam como um registro, permitindo que os pesquisadores leiam rapidamente quais produtos químicos aderiram à proteína e quais não aderiram. Isso permite a triagem de um número enorme de compostos com muito menos custo e esforço do que os métodos tradicionais. No entanto, essas bibliotecas são limitadas pelos produtos químicos específicos que os pesquisadores decidiram construir inicialmente. Se a melhor molécula de medicamento possível não existir dentro desse conjunto inicial de blocos de construção, a busca termina ali, e uma cura potencial permanece undiscoberta.

Pesquisadores da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill desenvolveram uma nova estratégia para romper essa limitação, combinando os dados do mundo real dessas bibliotecas de DNA com o poder preditivo da inteligência artificial. O trabalho deles foca em uma proteína chamada 53BP1, que desempenha um papel crítico na forma como as células reparam o DNA danificado. Ao entender como bloquear essa proteína, os cientistas esperam melhorar as ferramentas de edição genética, como o CRISPR, tornando-as mais eficientes. A equipe começou com uma coleção focada de cerca de 58.000 produtos químicos que já haviam sido testados contra a proteína 5BP1 usando o método de biblioteca de DNA. Eles identificaram alguns candidatos promissores que mostraram alguma habilidade de se ligar à proteína. Em vez de parar ali, eles usaram esses resultados iniciais para treinar um modelo de inteligência artificial generativa. Este modelo não apenas procura cópias dos produtos químicos existentes; ele aprende as regras do que faz uma molécula aderir à proteína e então inventa estruturas inteiramente novas que seguem essas regras. Para garantir que essas novas ideias fossem práticas, a equipe cruzou as invenções da IA com um catálogo massivo e publicamente disponível de bilhões de produtos químicos comercialmente disponíveis, conhecido como Enamine REAL Space.

O processo funcionou como um tour guiado através de uma vasta paisagem de possibilidades químicas. Os pesquisadores primeiro pegaram os melhores acertos de sua triagem inicial de biblioteca de DNA e os usaram para encontrar um milhão de moléculas semelhantes no catálogo comercial. Eles então alimentaram esse grupo em seu sistema de IA, que gerou milhares de novas moléculas hipotéticas projetadas para se ligarem ainda melhor à proteína 53BP1. O sistema então verificou esses novos designs contra a forma real da proteína para ver se eles se encaixariam. Os candidatos virtuais mais promissores foram então correspondidos a produtos químicos reais e adquiríveis no catálogo. Esse ciclo foi repetido, permitindo que a IA refinasse suas sugestões e explorasse formas químicas ainda mais diversas. O resultado foi uma lista de novos compostos que eram estruturalmente muito diferentes dos originais encontrados na biblioteca de DNA, mas que todos estavam disponíveis para compra imediata de fornecedores químicos.

Quando a equipe testou esses novos compostos indicados pela IA em laboratório, os resultados foram encorajadores. Eles usaram um ensaio sensível para medir o quão bem os produtos químicos podiam deslocar um ligante conhecido da proteína 53BP1. Três dos novos compostos mostraram forte atividade, com concentrações de 50 micromolares ou menos necessárias para alcançar um efeito significativo, enquanto outros onze apresentaram bom desempenho em concentrações de até 100 micromolares. Esses resultados foram comparáveis aos melhores acertos da biblioteca de DNA original, que era muito menor. Crucialmente, os novos compostos não eram apenas cópias dos antigos; eles possuíam uma variedade maior de formas e características químicas. Eles também pareciam ter melhores propriedades para se tornarem medicamentos, como maior solubilidade prevista em água e uma estrutura mais fácil de ser sintetizada por químicos. O estudo demonstrou que, ao usar uma pequena quantidade de dados experimentais para guiar uma inteligência artificial, os pesquisadores podem expandir rapidamente sua busca além dos limites físicos de sua biblioteca inicial. Essa abordagem permite que encontrem moléculas novas, potentes e comercialmente disponíveis sem a necessidade de sintetizar milhares de novos compostos do zero, oferecendo um caminho simplificado para a descoberta da próxima geração de ferramentas terapêuticas.