Expansion of DNA-Encoded Library Hits Using Generative Chemistry and Ultra-Large Compound Catalogs

एक नई दवा की खोज अक्सर रासायनिक संभावनाओं के एक विशाल, अराजक समुद्र में खोज के माध्यम से शुरू होती है। वैज्ञानिकों को एक ऐसे विशिष्ट अणु को खोजने की आवश्यकता होती है जो एक विशिष्ट जैविक लक्ष्य में बिल्कुल सटीक रूप से फिट हो सके, जैसे कि एक ताले में चाबी का फिसलना, ताकि किसी बीमारी की प्रक्रिया को रोका जा सके या शरीर में किसी टूटी हुई प्रणाली को ठीक किया जा सके। दशकों से, इसे करने का मानक तरीका हाई-थ्रूपुट स्क्रीनिंग रहा है, जो एक ऐसी विधि है जहाँ मशीनें एक-एक करके सैकड़ों हजारों भौतिक रसायनों का परीक्षण करती हैं। हालांकि यह प्रभावी है, लेकिन यह दृष्टिकोण धीमा, महंगा है और इसके लिए भारी मात्रा में भौतिक सामग्रियों की आवश्यकता होती है। एक अधिक आधुनिक तकनीक, जिसे डीएनए-एनकोडेड लाइब्रेरी (DNA-encoded libraries) कहा जाता है, एक शक्तिशाली विकल्प के रूप में उभरी है। इस विधि में, वैज्ञानिक अरबों सूक्ष्म रासायनिक निर्माण खंडों (building blocks) के साथ एक अद्वितीय डीएनए बारकोड जोड़ते हैं। वे इन सबको एक साथ मिला देते हैं और उन्हें एक लक्षित प्रोटीन के साथ परस्पर क्रिया करने देते हैं। डीएनए टैग एक रिकॉर्ड के रूप में कार्य करते हैं, जिससे शोधकर्ता तेजी से पढ़ सकते हैं कि कौन से रसायन प्रोटीन से चिपके और कौन से नहीं। यह पारंपरिक तरीकों की तुलना में बहुत कम लागत और प्रयास के साथ विशाल संख्या में यौगिकों की स्क्रीनिंग करने की अनुमति देता है। हालांकि, ये लाइब्रेरी उन विशिष्ट रसायनों द्वारा सीमित हैं जिन्हें शोधकर्ताओं ने पहले ही बनाने का निर्णय लिया था। यदि सबसे अच्छा संभावित दवा अणु उस प्रारंभिक सेट के भीतर मौजूद नहीं है, तो खोज वहीं समाप्त हो जाती है, और एक संभावित उपचार अछूता रह जाता है।

यूनिवर्सिटी ऑफ नॉर्थ कैरोलिना एट चैपल हिल के शोधकर्ताओं ने इन सीमाओं को तोड़ने के लिए एक नई रणनीति विकसित की है, जो इन डीएनए लाइब्रेरी से प्राप्त वास्तविक दुनिया के डेटा को आर्टिफिशियल इंटेलिजेंस की भविष्य कहने वाली शक्ति के साथ जोड़ती है। उनका कार्य 53BP1 नामक एक प्रोटीन पर केंद्रित है, जो यह महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है कि कोशिकाएं क्षतिग्रस्त डीएनए की मरम्मत कैसे करती हैं। इस प्रोटीन को ब्लॉक करने के तरीके को समझकर, वैज्ञानिक जीन-एडिटिंग टूल जैसे कि CRISPR को अधिक कुशल बनाने की उम्मीद कर रहे हैं। टीम ने लगभग 58,000 रसायनों के एक केंद्रित संग्रह से शुरुआत की, जिनका पहले ही डीएनए लाइब्रेरी पद्धति का उपयोग करके 53BP1 प्रोटीन के विरुद्ध परीक्षण किया जा चुका था। उन्होंने कुछ आशाजनक उम्मीदवारों की पहचान की जिन्होंने प्रोटीन से जुड़ने की कुछ क्षमता दिखाई। वहीं न रुकने के बजाय, उन्होंने इन प्रारंभिक परिणामों का उपयोग एक जनरेटिव आर्टिफिशियल इंटेलिजेंस मॉडल को प्रशिक्षित करने के लिए किया। यह मॉडल केवल मौजूदा रसायनों की नकल नहीं करता है; यह उन नियमों को सीखता है कि क्या एक अणु को प्रोटीन से चिपकाने के लिए आवश्यक है और फिर पूरी तरह से नए संरचनाओं का आविष्कार करता है जो उन नियमों का पालन करते हैं। यह सुनिश्चित करने के लिए कि ये नए विचार व्यावहारिक हों, टीम ने अपने आविष्कारों का मिलान अरबों व्यावसायिक रूप से उपलब्ध रसायनों के एक विशाल, सार्वजनिक रूप से उपलब्ध कैटलॉग के साथ किया, जिसे 'एनामीन रियल स्पेस' (Enamine REAL Space) के रूप में जाना जाता है।

यह प्रक्रिया रासायनिक संभावनाओं के एक विशाल परिदृश्य के माध्यम से एक निर्देशित यात्रा की तरह थी। शोधकर्ताओं ने पहले अपने प्रारंभिक डीएनए लाइब्रेरी स्क्रीन से मिले सर्वश्रेष्ठ हिट्स को लिया और उनका उपयोग वाणिज्यिक कैटलॉग में एक मिलियन समान अणुओं को खोजने के लिए किया। फिर उन्होंने इस समूह को अपने एआई सिस्टम में डाला, जिसने हजारों नए, काल्पनिक अणुओं को उत्पन्न किया जो 53BP1 प्रोटीन से और भी बेहतर तरीके से जुड़ने के लिए डिज़ाइन किए गए थे। सिस्टम ने फिर इन नए डिजाइनों की वास्तविक प्रोटीन के आकार के साथ जांच की ताकि यह देखा जा सके कि क्या वे फिट होंगे। सबसे आशाजनक आभासी (virtual) उम्मीदवारों को फिर कैटलॉग में मौजूद वास्तविक, खरीदने योग्य रसायनों के साथ मिलाया गया। इस चक्र को दोहराया गया, जिससे एआई को अपने सुझावों को परिष्कृत करने और और भी विविध रासायनिक आकृतियों का पता लगाने की अनुमति मिली। परिणाम स्वरूप ऐसे नए यौगिकों की सूची प्राप्त हुई जो मूल डीएनए लाइब्रेरी में पाए गए रसायनों से संरचनात्मक रूप से बहुत भिन्न थे, फिर भी वे सभी तुरंत रासायनिक आपूर्तिकर्ताओं से खरीदने के लिए उपलब्ध थे।

जब टीम ने प्रयोगशाला में इन नए, एआई-नामांकित यौगिकों का परीक्षण किया, तो परिणाम उत्साहजनक थे। उन्होंने यह मापने के लिए एक संवेदनशील परख (assay) का उपयोग किया कि रसायन 53BP1 प्रोटीन से एक ज्ञात बाइंडर को कितनी अच्छी तरह विस्थापित कर सकते हैं। तीन नए यौगिकों ने मजबूत गतिविधि दिखाई, जिसमें एक महत्वपूर्ण प्रभाव प्राप्त करने के लिए 50 माइक्रोमोलर या उससे कम सांद्रता की आवश्यकता थी, जबकि ग्यारह अन्य यौगिकों ने 100 माइक्रोमोलर तक की सांद्रता पर अच्छा प्रदर्शन किया। ये परिणाम मूल, बहुत छोटे डीएनए लाइब्रेरी के सर्वश्रेष्ठ हिट्स के तुलनीय थे। महत्वपूर्ण बात यह है कि नए यौगिक केवल पुराने के नमूने नहीं थे; उनमें विभिन्न प्रकार की आकृतियाँ और रासायनिक विशेषताएं थीं। उनमें दवाओं के रूप में विकसित होने के लिए बेहतर गुण भी दिखाई दिए, जैसे कि पानी में उच्च अनुमानित घुलनशीलता और एक ऐसी संरचना जिसे बनाना रसायनज्ञों के लिए आसान है। अध्ययन ने प्रदर्शित किया कि आर्टिफिशियल इंटेलिजेंस को निर्देशित करने के लिए डेटा की एक छोटी मात्रा का उपयोग करके, शोधकर्ता अपने प्रारंभिक लाइब्रेरी की भौतिक सीमाओं से परे अपनी खोज का तेजी से विस्तार कर सकते हैं। यह दृष्टिकोण उन्हें बिना हजारों नए यौगिकों को शून्य से बनाए बिना, नवीन, शक्तिशाली और व्यावसायिक रूप से उपलब्ध अणु खोजने का एक सुव्यवस्थित मार्ग प्रदान करता है, जो अगली पीढ़ी के चिकित्सीय उपकरणों की खोज के लिए एक नया रास्ता खोलता है।