Expansion of DNA-Encoded Library Hits Using Generative Chemistry and Ultra-Large Compound Catalogs

新しい薬の発見は、多くの場合、膨大で混沌とした化学的可能性の海の中での探索から始まります。科学者たちは、特定の生物学的標的に完璧に適合する、いわば鍵が鍵穴に滑り込むように、病気のプロセスを止めたり体内の壊れたメカニズムを修復したりできる単一の分子を見つけ出す必要があります。数十年にわたり、このための標準的な手法はハイスループットスクリーニングであり、これは機械が何十万もの物理的な化学物質を一つずつテストする方法です。この手法は効果的ではありますが、時間がかかり、コストが高く、大量の物理的材料を必要とします。より現代的な技術として、DNAエンコードライブラリと呼ばれる強力な代替手段が登場しました。この手法では、科学者は数十億個の微小な化学的ビルディングブロックのそれぞれに、固有のDNAバーコードを付着させます。これらを混合して標的タンパク質と相互作用させると、DNAタグが記録として機能し、どの化学物質がタンパク質に結合し、どれが結合しなかったかを研究者が迅速に読み取ることができるようになります。これにより、従来の手法よりもはるかに少ないコストと労力で、膨大な数の化合物をスクリーニングすることが可能になります。しかし、これらのライブラリは、研究者が最初に構築することを選択した特定の化学物質によって制限されます。もし最高の薬となる分子がその初期のビルディングブロックの中に存在しない場合、探索はそこで終了し、潜在的な治療薬は見出されないままとなります。

ノースカロライナ大学チャペルヒル校の研究者たちは、これらのDNAライブラリから得られる現実世界のデータと人工知能の予測力を組み合わせることで、この限界を打破する新しい戦略を開発しました。彼らの研究は、細胞が損傷したDNAをどのように修復するかにおいて重要な役割を果たす53BP1と呼ばれるタンパク質に焦点を当てています。このタンパク質を阻害する方法を理解することで、科学者たちはCRISPRのような遺伝子編集ツールの効率を高めることを目指しています。チームは、DNAライブラリ法を用いてすでに53BP1タンパク質に対してテスト済みの、約58,000個の集中的な化学物質のコレクションから研究を開始しました。彼らは、タンパク質に結合する能力を示す有望な候補をいくつか特定しました。そこで立ち止まるのではなく、彼らはこれらの初期結果を使用して、生成型人工知能モデルを訓練しました。このモデルは、既存の化学物質のコピーを探すだけではありません。モデルは、分子がタンパク質に結合するためのルールを学習し、そのルールに従って全く新しい構造を考案します。これらの新しいアイデアが実用的であることを確実にするため、チームはAIの発明品を、Enamine REAL Spaceとして知られる、数十億の市販化学物質を含む大規模で公開されているカタログと照合しました。

このプロセスは、広大な化学的可能性の風景を巡るガイド付きツアーのようでした。研究者たちはまず、初期のDNAライブラリ・スクリーンから得られた最良のヒットを取り出し、商業カタログの中からそれらに類似した100万個の分子を見つけ出しました。次に、このグループをAIシステムに入力し、システムは53BP1タンパク質により強力に結合するように設計された、数千の新しい仮説上の分子を生成しました。その後、システムはこれらの新しい設計が実際のタンパク質の形状に適合するかどうかを確認しました。最も有望な仮想候補は、その後、カタログ内の実際に購入可能な化学物質へと再びマッチングされました。このサイクルを繰り返すことで、AIは提案を洗練させ、さらに多様な化学的形状を探索することができました。その結果、当初のDNAライブラリで見つかったものとは構造的に非常に異なりながらも、すべてが化学サプライヤーから即座に購入可能な、新しい化合物の一覧が得られました。

チームがこれらのAIによって推奨された新しい化合物をラボでテストしたところ、結果は心強いものでした。彼らは、既知の結合分子を53BP1タンパク質から解離させる能力を測定するために、高感度なアッセイを用いました。3つの新しい化合物は、有意な効果を得るために必要な濃度が50マイクロモラー以下という強い活性を示し、他の11個の化合物も100マイクロモラーまでの濃度で良好な性能を示しました。これらの結果は、元の、より小さなDNAライブラリにおける最良のヒットと同等のものでした。決定的なのは、新しい化合物が古いもののコピーではなく、より多様な形状や化学的特徴を備えていたことです。また、それらは水への溶解度の予測値が高いなど、薬になるための特性も優れているようであり、化学者が合成しやすい構造を持っていました。この研究は、少量の実験データを用いて人工知能を導くことで、研究者が初期ライブラリの物理的な限界を超えて探索を迅速に拡大できることを実証しました。このアプローチにより、数千の新しい化合物をゼロから合成する必要なく、新規で強力、かつ市販されている分子を見つけ出すことが可能となり、次世代の治療ツールの発見に向けた合理化された経路を提供しています。