Galectin and Myc enable cochlear progenitor expansion in vitro and in vivo

تعتمد عملية السمع على بنية دقيقة ومعقدة داخل الأذن الداخلية تُسمى القوقعة. وداخل هذا العضو الحلزوني، تعمل خلايا شعرية دقيقة كأنها ميكروفونات الجسم، حيث تقوم بتحويل الموجات الصوتية إلى إشارات كهربائية يمكن للدماغ فهمها. وفي الثدييات، بمجرد تضرر هذه الخلايا الشعرية بسبب الضوضاء العالية، أو التقدم في العمر، أو بعض الأدوية، فإنها لا تنمو مجددًا. كما تفتقر الخلايا الداعمة المحيطة بها، والتي تكون عادةً هادئة وغير نشطة، إلى القدرة على الانقسام واستبدال الأجزاء المفقودة. ويؤدي هذا الفقدان الدائم إلى ضعف السمع الذي لا يمكن للطب الحالي معالجته. ومع ذلك، تقدم الطبيعة نافذة قصيرة من الفرص في الثدييات حديثة الولادة؛ فلفترة وجيزة بعد الولادة، تظل مجموعة محددة من الخلايا المجاورة لعضو السمع، والمعروفة باسم "الحافة الظهارية الكبرى"، قادرة على الانقسام والتحول إلى خلايا شعرية جديدة. وتختفي هذه الجمهرة المؤقتة خلال الأسبوع الأول من الحياة، تمامًا مع بدء السمع، مما يترك الأذن دون آلية إصلاح طبيعية. إن فهم كيفية إدارة هذه الخلايا حديثة الولادة لعملية التجدد، ولماذا تتوقف عن القيام بذلك، قد يوفر المفتاح لفتح قدرات إصلاح مماثلة لدى البالغين.

لقد ألقى باحثون في جامعة ستانفورد ومؤسسات أخرى الآن نظرة فاحصة على هذه الخلايا حديثة الولادة للكشف عن التعليمات الجزيئية التي تقود نموها. وقد ركزوا على خلايا الحافة الظهارية الكبرى من الفئران حديثة الولادة، والمعروفة بأنها خلايا جذعية قوية قادرة على تكوين تجمعات ثلاثية الأبعاد تُسمى "العضوانيات" (organoids) في طبق مختبري. تحاكي هذه العضوانيات الأذن الداخلية النامية، حيث تنمو لتصبح هياكل تحتوي على خلايا شعرية وخلايا داعمة جديدة. ولفهم "المفتاح" الذي يحول هذه الخلايا من حالة الراحة إلى حالة الانقسام السريع، قام العلماء بعزل الخلايا وراقبو نموها على مدار عدة أيام. لقد التقطوا لقطات للنشاط الجيني داخل الخلايا الفردية في اليوم الأول والثالث والسابع بعد بدء نموها. ومن خلال قراءة الشفرة الجينية لمئات من هذه الخلايا، أنشأوا خريطة مفصلة لكيفية تغير الخلايا مع بدء تكاثرها.

وكشف التحليل عن نمط واضح من التغيير. فبينما بدأت الخلايا في الانقسام، بدأت في إنتاج مستويات عالية من بروتينات محددة تساعد الخلايا على الالتصاق ببعضها البعض وبالوسط المحيط بها. وقد برز اثنان من هذه البروتينات، المعروفان باسم "جالكتين-1" و"جالكتين-3"، كونهما نشطين بشكل خاص خلال المراحل المبكرة من النمو. وكان هناك لاعب رئيسي آخر تم تحديده وهو بروتين يُسمى "مايك" (Myc)، وهو معروف بدوره في توجيه الخلايا للدخول في دورة الخلية وبدء الانقسام. ووجد الباحثون أن هذه العوامل لم تكن موجودة فحسب، بل كانت ضرورية؛ فعندما استخدم العلماء عقاقير لتعطيل نشاط "جالكتين-1" أو "جالكتين-3" أو "مايك"، توقفت الخلايا عن النمو، وفشلت العضوانيات في التكون أو ظلت صغيرة وضعيفة. وعلى العكس من ذلك، عندما زادوا اصطناعيًا من كمية "جالكتين-1" أو "مايك" في الخلايا، نمت العضوانيات بشكل أكبر واحتوت على المزيد من الخلايا. وقد أكد ذلك أن هذه الجزيئات تحديدًا تعمل كمنظمات، تتحكم فيما إذا كانت الخلايا القوقعية ستتوسع وتتكاثر أم لا.

وذهبت الدراسة خطوة أبعد لمعرفة ما إذا كان يمكن تطبيق هذه النتائج على الخلايا الأكبر سنًا التي فقدت بالفعل قدرتها على التجدد. ففي الفئران البالغة، اختفت الحافة الظهارية الكبرى، وتصبح الخلايا المتبقية في القوقعة غير قادرة عمومًا على تكوين عضوانيات جديدة. واختبر الباحثون ما إذا كان بإمكانهم إيقاظ هذه الإمكانات الخاملة في الخلايا المأخوذة من فئران تبلغ من العمر أسبوعين، وهو عمر بدأ فيه السمع بالفعل. استخدموا فيروسًا غير ضار لإيصال نسخ إضافية من جينات "جالكتين-1" أو "مايك" مباشرة إلى هذه الخلايا الأكبر سنًا. وكانت النتيجة مذهلة: فبينما لم يغير إضافة "جالكتين-1" الكثير، نجح إضافة "مايك" في حث الخلايا الأكبر سنًا على الانقسام وتكوين عضوانيات. وقد أثبت هذا أن الآلية الجينية المطلوبة للتجدد ليست مفقودة تمامًا في الخلايا الأكبر سنًا، بل يمكن إعادة تنشيطها من خلال المحفز الجزيئي المناسب.

ولضمان أن تعكس هذه النتائج المختبرية ما يحدث في حيوان حي، نظر الفريق أيضًا في الأذن الداخلية للفئران التي تعرضت للتلف. فقد استخدموا طريقة لتدمير خلايا داعمة محددة في قوقعة الفئران حديثة الولادة، وهو ما يؤدي عادةً إلى تحفيز خلايا الحافة الظهارية الكبرى المجاورة للانقسام واستبدال الأنسجة المفقودة. وفي هذه الآذان المصابة، لاحظ الباحثون زيادة حادة في مستويات "جالكتين-1"، لا سيالما في الخلايا التي بدأت في الانقسام. وعندما منعوا عمل "جالكتين-1" في هذه الحيوانات المصابة، توقفت الخلايا عن الانقسام، وتوقفت عملية الإصلاح. وقد أكد هذا أن نفس الآلية التي تم تحديدها في الطبق تعمل بنشاط في الأذن الحية، وتقود الاستجابة الطبيعية للإصابة.

يوفر هذا العمل صورة واضحة لكيفية توجيه مجموعة محددة من الإشارات الجزيئية لقدرة التجدد في الأذن الداخلية. وهو يوضح أن الانتقال من حالة الهدوء وعدم الانقسام إلى حالة النمو النشط مدفوع بالتغيرات في كيفية تفاعل الخلايا مع بيئتها ومع بعضها البعض، بوساطة بروتينات مثل "جالكتين-1" و"مايك". ورغم أن الدراسة لا تقدم علاجًا فوريًا لفقدان السمع، إلا أنها تحدد "الأدوات" الدقيقة التي تتحكم في نمو الخلايا. ومن خلال إظهار أن هذه الأدوات يمكن سحبها لإعادة تشغيل النمو في الخلايا الأكبر سنًا، يفتح هذا البحث مسارًا نحو تطوير علاجات قد تستعيد السمع يومًا ما عن طريق إعادة إيقاظ أنظمة الإصلاح الخاملة في الأذن نفسها. وتشير النتائج إلى أن إمكانية التجدد موجودة داخل الخلايا نفسها، بانتظار المفتاح الجزيئي الصحيح لفتحها.