Galectin and Myc enable cochlear progenitor expansion in vitro and in vivo

청각은 내이 안에 있는 달팽이관이라고 불리는 섬세하고 복잡한 구조에 의존합니다. 이 나선형 기관 내부에서 아주 작은 유모 세포들은 신체의 마이크 역할을 하며, 음파를 뇌가 이해할 수 있는 전기 신호로 변환합니다. 포유류의 경우, 큰 소음, 노화 또는 특정 약물에 의해 이러한 유모 세포가 손상되면 다시 자라나지 않습니다. 주변의 지지 세포들은 보통 조용하고 비활성 상태이며, 소실된 부분을 나누고 대체할 능력이 부족합니다. 이러한 영구적인 손실은 현재의 의학으로는 되돌릴 수 없는 청각 장애로 이어집니다. 하지만 자연은 신생 포유류에게 짧은 기회의 창을 제공합니다. 출생 후 짧은 시간 동안, 청각 기관 인근의 '대상피능(greater epithelial ridge)'이라고 알려진 특정 세포 집단은 분열하여 새로운 유모 세포로 변할 수 있는 능력을 유지합니다. 이 일시적인 세포군은 청각이 시작되는 생후 첫 일주일 이내에 사라지며, 귀를 자연적인 복구 기제 없이 남겨둡니다. 이 신생 세포들이 어떻게 재생을 관리하는지, 그리고 왜 재생을 멈추는지 이해하는 것은 성인에게도 유사한 복구 능력을 깨우는 열쇠가 될 수 있습니다.

스탠퍼드 대학교와 다른 기관의 연구진은 이제 이러한 재생 능력을 주도하는 분자적 지침을 밝혀내기 위해 이 신생 세포들을 면밀히 관찰했습니다. 그들은 실험실 접시 안에서 '오가노이드'라고 불리는 3차원 클러스터를 형성할 수 있는 강력한 줄기 세포로 알려진 신생 생쥐의 대상피능 세포에 집중했습니다. 이 오가노이드는 발달 중인 내이를 모방하며, 새로운 유모 세포와 지지 세포를 포함하는 구조체로 성장합니다. 과학자들은 세포가 휴지 상태에서 빠르게 분열하는 상태로 전환되는 스위치를 이해하기 위해, 세포를 분리하여 며칠 동안 성장하는 과정을 관찰했습니다. 그들은 세포가 성장을 시작한 지 1일, 3일, 7일째에 개별 세포 내부의 유전적 활동을 포착했습니다. 수백 개의 세포의 유전 코드를 읽음으로써, 그들은 세포가 증식하기 시작할 때 어떻게 변화하는지에 대한 상세한 지도를 만들었습니다.

분석 결과 명확한 변화 패턴이 드러났습니다. 세포가 분열하기 시작하면서, 세포들이 서로 및 주변 환경과 달라붙도록 돕는 특정 단백질을 높은 수준으로 생성하기 시작했습니다. 특히 성장 초기 단계에서 활발하게 작용하는 것으로 나타난 두 가지 단백질은 갈렉틴-1(galectin-1)과 갈렉틴-3(galectin-3)입니다. 또 다른 핵심 요소로 확인된 단백질은 세포에게 세포 주기에 진입하여 분열을 시작하라고 명령하는 역할로 잘 알려진 Myc입니다. 연구진은 이러한 요인들이 단순히 존재하는 것뿐만 아니라 필수적이라는 것을 발견했습니다. 과학자들이 약물을 사용하여 갈렉틴-1, 갈렉틴-3 또는 Myc의 활성을 차단했을 때, 세포들은 성장을 멈췄습니다. 오가노이드는 형성되지 못하거나 작고 약한 상태로 남았습니다. 반대로, 세포 내 갈렉틴-1 또는 Myc의 양을 인위적으로 늘렸을 때, 오가노이드는 더 크게 자랐고 더 많은 세포를 포함했습니다. 이는 이 특정 분자들이 코클리어(달팽이관) 세포가 확장되고 증식하는지를 제어하는 조절자 역할을 한다는 것을 확인시켜 주었습니다.

연구는 이러한 발견이 이미 재생 능력을 상실한 오래된 세포에도 적용될 수 있는지 확인하기 위해 한 단계 더 나아갔습니다. 성체 생쥐의 경우 대상피능은 이미 사라졌으며, 코클리어에 남아 있는 세포들은 일반적으로 새로운 오가노이드를 형성할 수 없습니다. 연구진은 청각이 이미 시작된 연령인 생후 2주 된 생쥐에서 채취한 세포들이 가진 잠재된 능력을 어떻게 깨울 수 있는지 테스트했습니다. 그들은 무해한 바이러스를 사용하여 갈렉틴-1 또는 Myc 유전자의 추가 복사본을 이 오래된 세포들에 직접 전달했습니다. 결과는 놀라웠습니다. 갈렉틴-1을 추가하는 것은 큰 변화를 주지 못했지만, Myc를 추가하는 것은 오래된 세포들이 분열하여 오가노이드를 형성하도록 성공적으로 유도했습니다. 이는 재생에 필요한 유전적 기계가 오래된 세포에서도 완전히 사라진 것이 아니라, 적절한 분자적 트리거에 의해 재활성화될 수 있음을 입증했습니다.

실험실의 이러한 결과가 살아있는 동물에서도 반영되는지 확인하기 위해, 연구팀은 손상을 입은 생쥐의 내관도 살펴보았습니다. 그들은 신생 생쥐의 코클리어 내 특정 지지 세포를 파괴하는 방법을 사용했는데, 이는 정상적으로는 인근의 대상피능 세포가 분열하여 소실된 조직을 대체하도록 유도하는 방식입니다. 손상된 귀에서 연구진은 갈렉틴-1의 수치가 급격히 증가하는 것을 관찰했으며, 특히 분열을 시작하는 세포들에서 그러했습니다. 이 손상된 동물들에서 갈렉틴-1의 작용을 차단했을 때, 세포 분열이 멈췄고 복구 과정도 중단되었습니다. 이는 접시 안에서 확인된 동일한 메커니즘이 살아있는 귀에서도 실제로 작동하며, 자연적인 손상 반응을 주도하고 있음을 확인시켜 주었습니다.

이 연구는 특정 분자 신호가 어떻게 내이의 재생 능력을 안내하는지에 대한 명확한 그림을 제공합니다. 이는 세포가 조용하고 분열하지 않는 상태에서 활발하게 성장하는 상태로 전환되는 것이 갈렉틴-1 및 Myc와 같은 단백질에 의해 매개되어, 세포가 환경 및 서로와 어떻게 상호작용하는지에 따라 결정된다는 것을 보여줍니다. 이 연구가 청각 상실에 대한 즉각적인 치료법을 제시하는 것은 아니지만, 코클리어 세포의 성장을 제어하는 정밀한 레버를 식별해 냈습니다. 이 레버를 당겨 오래된 세포의 성장을 재시작할 수 있음을 보여줌으로써, 이 연구는 언젠가 귀 자체의 휴면 복구 시스템을 깨워 청력을 회복시키는 치료법을 개발할 수 있는 길을 열어주었습니다. 연구 결과는 재생을 위한 잠재력이 세포 내부에 존재하며, 이를 열어줄 올바른 분자적 열쇠를 기다리고 있음을 시사합니다.