Galectin and Myc enable cochlear progenitor expansion in vitro and in vivo

A audição depende de uma estrutura delicada e intrincada dentro do ouvido interno chamada cóclea. Dentro deste órgão em forma de espiral, minúsculas células ciliadas atuam como os microfones do corpo, convertendo ondas sonoras em sinais elétricos que o cérebro possa compreender. Em mamíferos, uma vez que estas células ciliadas são danificadas por ruídos altos, envelhecimento ou certos medicamentos, elas não crescem novamente. As células de suporte circundantes, que costumam ser silenciosas e inativas, carecem da capacidade de se dividir e substituir as partes perdidas. Esta perda permanente leva ao comprometimento auditivo que a medicina atual não consegue reverter. No entanto, a natureza oferece uma breve janela de oportunidade em mamíferos recém-nascidos. Por um curto período após o nascimento, um grupo específico de células adjacentes ao órgão auditivo, conhecido como crista epitelial maior, permanece capaz de se dividir e transformar-se em novas células ciliadas. Esta população transitória desaparece na primeira semana de vida, exatamente quando a audição começa, deixando o ouvido sem um mecanismo de reparo natural. Compreender como estas células recém-nascidas conseguem regenerar-se, e por que param de fazê-lo, poderia fornecer a chave para desbloquear capacidades de reparo semelhantes em adultos.

Pesquisadores da Universidade de Stanford e de outras instituições agora analisaram de perto estas células recém-nascidas para descobrir as instruções moleculares que impulsionam o seu crescimento. Eles se concentraram nas células da crista epitelial maior de camundongos recém-nascidos, que são conhecidas por serem células-tronco poderosas capazes de formar aglomerados tridimensionais chamados organoides em uma placa de laboratório. Estes organoides mimetizam o ouvido interno em desenvolvimento, crescendo em estruturas que contêm novas células ciliadas e células de suporte. Para entender a chave que transforma estas células de um estado de repouso para um estado de divisão rápida, os cientistas isolaram as células e observaram o seu crescimento ao longo de vários dias. Eles capturaram instantâneos da atividade genética dentro de células individuais em um, três e sete dias após o início do crescimento. Ao ler o código genético de centenas destas células, criaram um mapa detalhado de como as células mudaram conforme começavam a se multiplicar.

A análise revelou um padrão claro de mudança. À medida que as células começavam a se dividir, passavam a produzir altos níveis de proteínas específicas que ajudam as células a aderirem umas às outras e ao seu entorno. Duas destas proteínas, conhecidas como galectina-1 e galectina-3, destacaram-se por serem particularmente ativas durante os estágios iniciais de crescimento. Outro jogador fundamental identificado foi uma proteína chamada Myc, bem conhecida pelo seu papel em dizer às células para entrarem no ciclo celular e começarem a se dividir. Os pesquisadores descobriram que estes fatores não estavam apenas presentes; eles eram essenciais. Quando os cientistas usaram drogas para bloquear a atividade da galectina-1, galectina-3 ou Myc, as células pararam de crescer. Os organoides falharam em se formar ou permaneceram pequenos e fracos. Inversamente, quando aumentaram artificialmente a quantidade de galectina-1 ou Myc nas células, os organoides cresceram maiores e continham mais células. Isso confirmou que estas moléculas específicas atuam como reguladores, controlando se as células cocleares se expandem e se multiplicam.

O estudo foi um passo além para ver se estas descobertas poderiam se aplicar a células mais velhas que já perderam a capacidade de regeneração. Em camundongos adultos, a crista epitelial maior desapareceu, e as células restantes na cóclea são geralmente incapazes de formar novos organoides. Os pesquisadores testaram se poderiam despertar este potencial dormente em células retiradas de camundongos de duas semanas de idade, uma idade em que a audição já começou. Eles usaram um vírus inofensivo para entregar cópias extras dos genes da galectina-1 ou Myc diretamente nestas células mais velhas. O resultado foi impressionante: enquanto a adição de galectina-1 extra não mudou muito, a adição de Myc extra conseguiu induzir com sucesso as células mais velhas a se dividirem e formarem organoides. Isso demonstrou que a maquinaria genética necessária para a regeneração não está inteiramente perdida em células mais velhas; ela pode ser reativada pelo gatilho molecular correto.

Para garantir que estas descobertas de laboratório refletissem o que acontece em um animal vivo, a equipe também examinou o ouvido interno de camundongos que sofreram danos. Eles usaram um método para destruir células de suporte específicas na cóclea de camundongos recém-nascidos, o que normalmente desencadeia a divisão das células da crista epitelial maior próximas para substituir o tecido perdido. Nestes ouvidos lesionados, os pesquisadores observaram um aumento acentuado nos níveis de galectina-1, particularmente nas células que estavam começando a se dividir. Quando bloquearam a ação da galectina-1 nestes animais lesionados, as células pararam de se dividir e o processo de reparo foi interrompido. Isso confirmou que o mesmo mecanismo identificado na placa de laboratório está ativamente em funcionamento no ouvido vivo, impulsionando a resposta natural à lesão.

O trabalho fornece um quadro claro de como um conjunto específico de sinais moleculares guia a capacidade regenerativa do ouvido interno. Mostra que a transição de um estado silencioso e não divisivo para um estado ativo e de crescimento é impulsionada por mudanças em como as células interagem com o seu ambiente e entre si, mediadas por proteínas como a galectina-1 e a Myc. Embora o estudo não ofereça uma cura imediata para a perda auditiva, ele identifica as alavancas precisas que controlam o crescimento celular. Ao mostrar que estas alavancas podem ser puxadas para reiniciar o crescimento em células mais velhas, a pesquisa abre um caminho para o desenvolvimento de terapias que possam um dia restaurar a audição, despertando os próprios sistemas de reparo dormentes do ouvido. As descobertas sugerem que o potencial para a regeneração existe dentro das próprias células, esperando pela chave molecular correta para desbloqueá-lo.