Galectin and Myc enable cochlear progenitor expansion in vitro and in vivo

Das Gehör beruht auf einer empfindlichen, komplexen Struktur im Innenohr, der Cochlea. Innerhalb dieses spiralförmigen Organs fungieren winzige Haarpfellen als die Mikrofone des Körpers, die Schallwellen in elektrische Signale umwandeln, die das Gehirn verstehen kann. Bei Säugern können diese Haarzellen, sobald sie durch laute Geräusche, Alterung oder bestimmte Medikamente geschädigt werden, nicht nachwachsen. Die umliegenden Stützzellen, die normalerweise ruhig und inaktiv sind, besitzen nicht die Fähigkeit, sich zu teilen und die verlorenen Teile zu ersetzen. Dieser dauerhafte Verlust führt zu einer Hörbeeinträchtigung, die die heutige Medizin nicht rückgängig machen kann. Die Natur bietet jedoch in neugeborenen Säugern ein kurzes Zeitfenster der Gelegenheit. Für eine kurze Zeit nach der Geburt bleibt eine spezifische Gruppe von Zellen neben dem Hörorgan, bekannt als die Crista epithelialis major, in der Lage, sich zu teilen und sich in neue Haarzellen zu verwandeln. Diese vorübergehende Population verschwindet innerhalb der ersten Lebenswoche, genau dann, wenn das Hören beginnt, wodurch das Ohr ohne natürlichen Reparaturmechanismus zurückbleibt. Zu verstehen, wie diese neugeborenen Zellen die Regeneration bewältigen und warum sie damit aufhören, könnte der Schlüssel dazu sein, ähnliche Reparaturfähigkeiten bei Erwachsenen freizusetzen.

Forscher der Stanford University und anderer Institutionen haben sich nun diese neugeborenen Zellen genau angesehen, um die molekularen Anweisungen zu entschlüsseln, die ihr Wachstum antreiben. Sie konzentrierten sich auf die Zellen der Crista epithelialis major von neugeborenen Mäusen, von denen bekannt ist, dass sie leistungsstarke Stammzellen sind, die in der Lage sind, in einer Laborschale dreidimensionale Cluster, sogenannte Organoide, zu bilden. Diese Organoide ahmen die Entwicklung des Innenohrs nach und wachsen zu Strukturen heran, die neue Haarzellen und Stützzellen enthalten. Um den Schalter zu verstehen, der diese Zellen vom Ruhezustand in einen schnell teilenden Zustand versetzt, isolierten die Wissenschaftler die Zellen und beobachteten ihr Wachstum über mehrere Tage hinlich. Sie erstellten Schnappschüsse der genetischen Aktivität innerhalb einzelner Zellen nach einem, drei und sieben Tagen nach Beginn des Wachstums. Durch das Lesen des genetischen Codes von Hunderten dieser Zellen erstellten sie eine detaillierte Karte darüber, wie sich die Zellen veränderten, als sie mit der Vermehrung begannen.

Die Analyse ergab ein klares Veränderungsmuster. Als die Zellen begannen, sich zu teilen, produzierten sie hohe Mengen spezifischer Proteine, die den Zellen helfen, aneinander und an ihre Umgebung anzuhaften. Zwei dieser Proteine, bekannt als Galectin-1 und Galectin-3, stachen als besonders aktiv während der frühen Wachstumsphasen hervor. Ein weiterer wichtiger Akteur, der identifiziert wurde, war ein Protein namens Myc, das gut dafür bekannt ist, den Zellen zu signalisieren, in den Zellzyklus einzutreten und mit der Teilung zu beginnen. Die Forscher fanden heraus, dass diese Faktoren nicht nur vorhanden, sondern essenziell waren. Wenn die Wissenschaftler Medikamente einsetzten, um die Aktivität von Galectin-1, Galectin-3 oder Myc zu blockieren, hörten die Zellen auf zu wachsen. Die Organoide konnten sich nicht bilden oder blieben klein und schwach. Umgekehrt, wenn sie die Menge an Galectin-1 oder Myc in den Zellen künstlich erhöhten, wuchsen die Organoide größer und enthielten mehr Zellen. Dies bestätigte, dass diese spezifischen Moleküle als Regulatoren fungieren, die kontrollieren, ob die Cochlea-Zellen expandieren und sich vermehren.

Die Studie ging einen Schritt weiter, um zu sehen, ob diese Erkenntnisse auf ältere Zellen anwendbar sind, die bereits die Fähigkeit zur Regeneration verloren haben. In adulten Mäusen ist die Crista epithelialis major verschwunden, und die verbleibenden Zellen in der Cochlea sind im Allgemeinen nicht in der Lage, neue Organoide zu bilden. Die Forscher testeten, ob sie dieses schlummernde Potenzial in Zellen wecken konnten, die von zwei Wochen alten Mäusen stammten – einem Alter, in dem das Hören bereits begonnen hat. Sie verwendeten ein harmloses Virus, um zusätzliche Kopien der Galectin-1- oder Myc-Gene direkt in diese älteren Zellen zu schleusen. Das Ergebnis war bemerkenswert: Während das Hinzufügen von extra Galectin-1 nicht viel veränderte, brachte das Hinzufügen von extra Myc die älteren Zellen erfolgreich dazu, sich zu teilen und Organoide zu bilden. Dies demonstrierte, dass die genetische Maschinerie, die für die Regeneration erforderlich ist, in älteren Zellen nicht vollständig verloren gegangen ist; sie kann durch den richtigen molekularen Auslöser reaktiviert werden.

Um sicherzustellen, dass diese Laborergebnisse auch in einem lebenden Tier widergespiegelt werden, untersuchte das Team auch das Innenohr von Mäusen, die Schäden erlitten hatten. Sie verwendeten eine Methode, um spezifische Stützzellen in der Cochlea von neugeborenen Mäusen zu zerstören, was normalerweise die benachbarten Zellen der Crista epithelialis major dazu veranlasst, sich zu teilen und das verlorene Gewebe zu ersetzen. In diesen verletzten Ohren beobachteten die Forscher einen starken Anstieg der Galectin-1-Spiegel, insbesondere in den Zellen, die mit der Teilung begannen. Als sie die Wirkung von Galectin-1 in diesen verletzten Tieren blockierten, hörten die Zellen auf sich zu teilen, und der Reparaturprozess wurde gestoppt. Dies bestätigte, dass derselbe Mechanismus, der im Labor identifiziert wurde, aktiv im lebenden Ohr wirkt und die natürliche Reaktion auf Verletzungen vorantreibt.

Die Arbeit liefert ein klares Bild davon, wie ein spezifisches Set molekularer Signale die Regenerationsfähigkeit des Innenohrs leitet. Sie zeigt, dass der Übergang von einem ruhigen, nicht-teilenden Zustand in einen aktiven, wachsenden Zustand durch Veränderungen in der Art und Weise gesteuert wird, wie Zellen mit ihrer Umgebung und untereinander interagieren, vermittelt durch Proteine wie Galectin-1 und Myc. Obwohl die Studie keine unmittelbare Heilung für Hörverlust bietet, identifiziert sie die präzisen Hebel, die das Zellwachstum in der Cochlea kontrollieren. Indem sie zeigt, dass diese Hebel gezogen werden können, um das Wachstum in älteren Zellen neu zu starten, ebnet die Forschung den Weg für die Entwicklung von Therapien, die eines Tages das Gehör wiederherstellen könnten, indem sie das körpereigene, schlummernde Reparatursystem des Ohres wieder aktivieren. Die Ergebnisse legen nahe, dass das Potenzial für die Regeneration in den Zellen selbst existiert und nur auf den korrekten molekularen Schlüssel wartet, um es freizusetzen.