Galectin and Myc enable cochlear progenitor expansion in vitro and in vivo

听觉依赖于内耳中一个被称为耳蜗的精细且复杂的结构。在这个螺旋形的器官内，微小的毛细胞充当着身体的“麦克风”，将声波转化为大脑可以理解的电信号。在哺乳动物中，一旦这些毛细胞因噪音、衰老或某些药物而受损，它们便无法再生。周围的支持细胞通常处于安静且不活跃的状态，缺乏分裂并替换丢失部分的生理能力。这种永久性的丧失导致了目前的医学手段无法逆转的听力损伤。然而，大自然在新生哺乳动物身上提供了一个短暂的机会窗口。在出生后的短时间内，位于听觉器官附近的一组被称为“大上皮嵴”（greater epithelial ridge）的特定细胞仍保留着分裂并转化为新毛细胞的能力。这群瞬时存在的细胞在出生后第一周内就会消失，就在听觉开始发育的同时，这也使得耳朵失去了天然的修复机制。了解这些新生细胞如何实现再生，以及为什么它们会停止这种能力，可能成为解锁成年个体类似修复能力的关键。

斯坦福大学及其他机构的研究人员现在对这些新生细胞进行了深入观察，以揭示驱动其生长的分子指令。他们重点研究了新生小鼠的大上皮��ль细胞，已知这些细胞是强大的干细胞，能够在实验室培养皿中形成被称为“类器官”（organoids）的三维集群。这些类器官模拟发育中的内耳，生长成包含新毛细胞和支持细胞的结构。为了理解将这些细胞从静止状态转变为快速分裂状态的“开关”，科学家们分离了这些细胞并观察了它们的生长过程。他们捕捉了细胞开始生长后第一天、第三天和第七天的基因活动快照。通过读取数百个此类细胞的遗传密码，他们绘制了一张详细的图谱，展示了细胞在开始增殖时是如何发生变化的。

分析显示出一个清晰的变化模式。随着细胞开始分裂，它们开始产生高水平的特定蛋白质，这些蛋白质有助于细胞彼此粘附以及与周围环境粘附。其中两种被称为 galectin-1 和 galectin-3 的蛋白质在生长早期阶段表现得尤为活跃。另一个被识别出的关键参与者是名为 Myc 的蛋白质，它在告知细胞进入细胞周期并开始分裂方面扮演着著名角色。研究人员发现，这些因子不仅存在，而且至关重要。当科学家使用药物阻断 galectin-1、galectin-3 或 Myc 的活性时，细胞停止了生长。类器官未能形成，或者保持在微弱且细小的状态。相反，当研究人员人工增加细胞中 galectin-1 或 Myc 的含量时，类器官变得更大，且包含更多的细胞。这证实了这些特定分子充当着调节器，控制着耳蜗细胞是否扩张和增殖。

该研究更进一步，探讨了这些发现是否可以应用于已经失去再生能力的成熟细胞。在成年小鼠中，大上皮嵴已经消失，且耳蜗中剩余的细胞通常无法形成新的类器官。研究人员测试了他们是否能唤醒两周龄小鼠（此时听觉已经开始）细胞中沉睡的潜力。他们使用一种无害的病毒，将额外的 galectin-1 或 Myc 基因直接传递到这些较年长的细胞中。结果令人震惊：虽然增加额外的 galectin-1 变化不大，但增加额外的 Myc 成功地诱导了这些较年长的细胞进行分裂并形成类器官。这证明了进行再生所需的遗传机制在较年长的细胞中并未完全丧失；通过正确的分子触发器，它是可以被重新激活的。

为了确保这些实验室发现能反映在活体动物中的情况，团队还观察了遭受损伤的小鼠内耳。他们使用一种方法破坏了新生小鼠耳蜗中特定的支持细胞，这通常会触发附近的耳蜗大上皮嵴细胞进行分裂以替换丢失的组织。在这些受伤的耳朵中，研究人员观察到 galectin-1 水平显著升高，特别是在那些开始分裂的细胞中。当他们在这些受伤的动物体内阻断 galectin-1 的作用时，细胞停止了分裂，修复过程也随之停止。这证实了在培养皿中识别出的同一机制在活体耳朵中也在积极发挥作用，驱动着对损伤的自然反应。

这项工作清晰地描绘了如何通过一组特定的分子信号来引导内耳的再生能力。它表明，从安静、非分裂状态到活跃、生长状态的转变，是由细胞如何通过 galectin-1 和 Myc 等蛋白质与环境及彼此进行相互作用所驱动的。虽然这项研究并未提供听力损失的即时疗法，但它确定了控制细胞生长的精确“杠杆”。通过展示这些杠杆可以通过拉动来重启年长细胞的生长，该研究为开发可能在未来通过重新唤醒耳朵自身沉睡修复系统的疗法开辟了道路。研究结果表明，再生的潜力存在于细胞本身之中，正等待着正确的分子钥匙将其开启。