Galectin and Myc enable cochlear progenitor expansion in vitro and in vivo

La audición depende de una estructura delicada e intrincada dentro del oído interno llamada cóclea. Dentro de este órgano en forma de espiral, diminutas células ciliadas actúan como los micrófonos del cuerpo, convirtiendo las ondas sonoras en señales eléctricas que el cerebro pueda entender. En los mamíferos, una vez que estas células ciliadas son dañadas por ruidos fuertes, el envejecimiento o ciertos medicamentos, no vuelven a crecer. Las células de soporte circundantes, que usualmente están silenciosas e inactivas, carecen de la capacidad de dividirse y reemplazar las partes perdidas. Esta pérdida permanente conduce a un deterioro auditivo que la medicina actual no puede revertir. Sin embargo, la naturaleza ofrece una breve ventana de oportunidad en los mamíferos recién nacidos. Durante un corto tiempo después del nacimiento, un grupo específico de células adyacentes al órgano auditivo, conocido como la cresta epitelial mayor, mantiene la capacidad de dividirse y transformarse en nuevas células ciliadas. Esta población transitoria desaparece dentro de la primera semana de vida, justo cuando comienza la audición, dejando al oído sin un mecanismo de reparación natural. Comprender cómo estas células de recién nacidos logran regenerarse, y por qué dejan de hacerlo, podría proporcionar la clave para desbloquear capacidades de reparación similares en adultos.

Investigadores de la Universidad de Stanford y otras instituciones han observado ahora de cerca estas células recién nacidas para descubrir las instrucciones moleculares que impulsan su crecimiento. Se centraron en las células de la cresta epitelial mayor de ratones recién nacidos, las cuales son conocidas por ser potentes células madre capaces de formar cúmulos tridimensionales llamados organoides en un plato de laboratorio. Estos organoides imitan el oído interno en desarrollo, creciendo en estructuras que contienen nuevas células ciliadas y células de soporte. Para comprender el interruptor que cambia estas células de un estado de reposo a uno de división rápida, los científicos aislaron las células y observaron su crecimiento durante varios días. Capturaron instantáneas de la actividad genética dentro de células individuales a uno, tres y siete días después de haber comenzado a crecer. Al leer el código genético de cientos de estas células, crearon un mapa detallado de cómo las células cambiaron a medida que comenzaban a multiplicarse.

El análisis reveló un patrón claro de cambio. A medida que las células comenzaban a dividirse, empezaron a producir niveles altos de proteínas específicas que ayudan a las células a adherirse entre sí y a su entorno. Dos de estas proteínas, conocidas como galectina-1 y galectina-3, destacaron por estar particularmente activas durante las etapas tempranas del crecimiento. Otro actor clave identificado fue una proteína llamada Myc, la cual es bien conocida por su papel al indicar a las células que entren en el ciclo celular y comiencen a dividirse. Los investigadores descubrieron que estos factores no solo estaban presentes, sino que eran esenciales. Cuando los científicos utilizaron fármacos para bloquear la actividad de la galectina-1, la galectina-3 o Myc, las células dejaron de crecer. Los organoides no lograron formarse o permanecieron pequeños y débiles. Por el contrario, cuando aumentaron artificialmente la cantidad de galectina-1 o Myc en las células, los organoides crecieron más grandes y contenían más células. Esto confirmó que estas moléculas específicas actúan como reguladores, controlando si las células cocleares se expanden y se multiplican.

El estudio fue un paso más allá para ver si estos hallazgos podrían aplicarse a células más viejas que ya han perdido su capacidad de regeneración. En ratones adultos, la cresta epitelial mayor ha desaparecido, y las células restantes en la cóclea generalmente son incapaces de formar nuevos organoides. Los investigadores probaron si podían despertar este potencial latente en células tomadas de ratones de dos semanas de edad, una edad en la que la audición ya ha comenzado. Utilizaron un virus inofensivo para entregar copias adicionales de los genes de la galectina-1 o de Myc directamente en estas células más viejas. El resultado fue sorprendente: mientras que añadir extra de galectina-1 no cambió mucho, añadir extra de Myc logró persuadir con éxito a las células más viejas para que se dividieran y formaran organoides. Esto demostró que la maquinaria genética requerida para la regeneración no se ha perdido por completo en las células más viejas; puede reactivarse mediante el activador molecular adecuado.

Para asegurar que estos hallazgos de laboratorio reflejaran lo que sucede en un animal vivo, el equipo también observó el oído interno de ratones que habían sufrido daños. Utilizaron un método para destruir células de soporte específicas en la cóclea de ratones recién nacidos, lo que normalmente desencadena que las células de la cresta epitelial mayor cercana se dividan para reemplazar el tejido perdido. En estos oídos lesionados, los investigadores observaron un aumento agudo en los niveles de galectina-1, particularmente en las células que comenzaban a dividirse. Cuando bloquearon la acción de la galectina-1 en estos animales lesionados, las células dejaron de dividirse y el proceso de reparación se detuvo. Esto confirmó que el mismo mecanismo identificado en el plato está trabajando activamente en el oído vivo, impulsando la respuesta natural ante una lesión.

El trabajo proporciona una imagen clara de cómo un conjunto específico de señales moleculares guía la capacidad regenerativa del oído interno. Muestra que la transición de un estado silencioso y de no división a un estado activo y de crecimiento es impulsada por cambios en cómo las células interactúan con su entorno y entre sí, mediadas por proteínas como la galectina-1 y Myc. Si bien el estudio no ofrece una cura inmediata para la pérdida auditiva, identifica las palancas precisas que controlan el crecimiento celular. Al mostrar que estas palancas pueden accionarse para reiniciar el crecimiento en células más viejas, la investigación abre un camino hacia el desarrollo de terapias que algún día podrían restaurar la audición al reavivar los propios sistemas de reparación latentes del oído. Los hallazgos sugieren que el potencial para la regeneración existe dentro de las células mismas, esperando la clave molecular correcta para desbloquearlo.