Galectin and Myc enable cochlear progenitor expansion in vitro and in vivo

L'audition repose sur une structure délicate et complexe située à l'intérieur de l'oreille interne, appelée la cochlée. Au sein de cet organe en forme de spirale, de minuscules cellules ciliées agissent comme les microphones du corps, convertissant les ondes sonores en signaux électriques que le cerveau peut comprendre. Chez les mammifères, une fois que ces cellules ciliées sont endommagées par un bruit fort, le vieillissement ou certains médicaments, elles ne repoussent pas. Les cellules de soutien environnantes, qui sont habituellement calmes et inactives, ne possèdent pas la capacité de se diviser et de remplacer les parties perdues. Cette perte permanente entraîne une déficience auditive que la médecine actuelle ne peut inverser. Cependant, la nature offre une brève fenêtre d'opportunité chez les nouveau-nés mammifères. Pendant une courte période après la naissance, un groupe spécifique de cellules adjacent à l'organe de l'audition, connu sous le nom de crête épithéliale supérieure, reste capable de se diviser et de se transformer en nouvelles cellules ciliées. Cette population transitoire disparaît au cours de la première semaine de vie, juste au moment où l'audition commence, laissant l'oreille sans mécanisme de réparation naturel. Comprendre comment ces cellules de nouveau-nés parviennent à régénérer, et pourquoi elles cessent de le faire, pourrait détenir la clé pour débloquer des capacités de réparation similaires chez les adultes.

Des chercheurs de l'Université de Stanford et d'autres institutions ont maintenant examiné de près ces cellules nouveau-nées pour découvrir les instructions moléculaires qui stimulent leur croissance. Ils se sont concentrés sur les cellules de la crête épithéliale supérieure de souris nouveau-nées, qui sont connues pour être de puissantes cellules souches capables de former des amas tridimensionnels appelés organoïdes dans une boîte de Pétri en laboratoire. Ces organoïdes imitent l'oreille interne en développement, se développant en structures qui contiennent de nouvelles cellules ciliées et des cellules de soutien. Pour comprendre l'interrupteur qui fait passer ces cellules d'un état de repos à un état de division rapide, les scientifiques ont isolé les cellules et les ont observées croître sur plusieurs jours. Ils ont capturé des instantanés de l'activité génétique à l'intérieur de cellules individuelles à un, trois et sept jours après qu'elles ont commencé à croître. En lisant le code génétique de centaines de ces cellules, ils ont créé une carte détaillée de la manière dont les cellules ont changé lorsqu'elles ont commencé à se multiplier.

L'analyse a révélé un schéma de changement clair. À mesure que les cellules commençaient à se diviser, elles commençaient à produire des niveaux élevés de protéines spécifiques qui aident les cellules à adhérer les unes aux autres et à leur environnement. Deux de ces protéines, connues sous les noms de galectine-1 et galectine-3, se sont distinguées par être particulièrement actives durant les premières étapes de la croissance. Un autre acteur clé identifié est une protéine appelée Myc, bien connue pour son rôle consistant à ordonner aux cellules d'entrer dans le cycle cellulaire et de commencer à se diviser. Les chercheurs ont découvert que ces facteurs n'étaient pas seulement présents ; ils étaient essentiels. Lorsque les scientifiques ont utilisé des médicaments pour bloquer l'activité de la galectine-1, de la galectine-3 ou de Myc, les cellules ont cessé de croître. Les organoïdes ne parvenaient pas à se former ou restaient petits et faibles. Inversement, lorsqu'ils ont artificiellement augmenté la quantité de galectine-1 ou de Myc dans les cellules, les organoïdes sont devenus plus grands et contenaient plus de cellules. Cela a confirmé que ces molécules spécifiques agissent comme des régulateurs, contrôlant si les cellules cochléaires s'étendent et se multiplient.

L'étude est allée plus loin pour voir si ces découvertes pouvaient s'appliquer à des cellules plus âgées ayant déjà perdu leur capacité de régénération. Chez les souris adultes, la crête épithéliale supérieure a disparu, et les cellules restantes dans la cochlée sont généralement incapables de former de nouveaux organoïdes. Les chercheurs ont testé s'ils pouvaient réveiller ce potentiel dormant dans des cellules provenant de souris âgées de deux semaines, un âge où l'audition a déjà commencé. Ils ont utilisé un virus inoffensif pour délivrer des copies supplémentaires des gènes de la galectine-1 ou de Myc directement dans ces cellules plus âgées. Le résultat fut frappant : alors que l'ajout de galectine-1 supplémentaire ne changeait pas grand-chose, l'ajout de Myc supplémentaire a réussi à inciter les cellules plus âgées à se diviser et à former des organoïdes. Cela a démontré que la machinerie génétique requise pour la régénération n'est pas entièrement perdue dans les cellules plus âgées ; elle peut être réactivée par le bon déclencheur moléculaire.

Pour s'assurer que ces résultats de laboratoire reflétaient ce qui se passe dans un animal vivant, l'équipe a également examiné l'oreille interne de souris ayant subi des dommages. Ils ont utilisé une méthode pour détruire des cellules de soutien spécifiques dans la cochlée de souris nouveau-nées, ce qui déclenche normalement la division des cellules de la crête épithéliale supérieure voisines pour remplacer le tissu perdu. Dans ces oreilles blessées, les chercheurs ont observé une augmentation marquée des niveaux de galectine-1, particulièrement dans les cellules qui commençaient à se diviser. Lorsque nous avons bloqué l'action de la galectine-1 dans ces animaux blessés, les cellules ont cessé de se diviser et le processus de réparation a été interrompu. Cela a confirmé que le même mécanisme identifié dans la boîte de Pétri est activement à l'œuvre dans l'oreille vivante, pilotant la réponse naturelle aux lésions.

Ce travail fournit une image claire de la manière dont un ensemble spécifique de signaux moléculaires guide la capacité de régénération de l'oreille interne. Il montre que la transition d'un état calme et non divisé vers un état actif et en croissance est pilotée par des changements dans la façon dont les cellules interagissent avec leur environnement et entre elles, médiée par des protéines comme la galectine-1 et Myc. Bien que l'étude n'offre pas de remède immédiat contre la perte auditive, elle identifie les leviers précis qui contrôlent la croissance cellulaire dans la cochlée. En démontrant que ces leviers peuvent être actionnés pour redémarrer la croissance dans des cellules plus âgées, la recherche ouvre une voie vers le développement de thérapies qui pourraient un jour restaurer l'audition en réveillant les propres systèmes de réparation dormants de l'oreille. Les découvertes suggèrent que le potentiel de régénération existe au sein des cellules elles-mêmes, attendant la bonne clé moléculaire pour le déverrouiller.