Neopep: Reinforcement Learning From Machine-Learned Force Field Energy for Non-Canonical Peptide Structure Prediction

في عالم الطب، تقدم الطبيعة أداتين رئيسيتين لمحاربة الأمراض: الجزيئات الكيميائية الصغيرة والبروتينات الكبيرة والمعقدة. وتجلس الببتيدات (Peptides) في المنتصف تماماً، حيث تعمل كجسر بين هذين الطرفين المتناقضين. فهي طويلة بما يكفي لتكون عالية التخصص في كيفية الارتباط بأهداف المرض، وقصيرة بما يكفي لتكون مستقرة ومنخفضة التكلفة نسبياً في التصنيع. لعقود من الزمن، حاول العلماء تصميم عقاقير ببتيدية جديدة باستخدام مجموعة قياسية من عشرين وحدة بناء، تُعرف بالأحماض الأمينية. ومع ذلك، تمتلك الطبيعة والكيميائيون التخليقيون القدرة على الوصول إلى الآلاف من وحدات البناء الأخرى غير التقليدية التي لا تتوافق مع هذه المجموعة القياسية. يمكن لهذه الأحماض الأمينية "غير القياسية" أن تمنح العقاقيم استقراراً أفضل أو تسمح لها بالبقاء داخل الجسم لفترة أطول. تكمن المشكلة في أنه بينما نعرف وجود هذه المكونات الخاصة، لدينا القليل جداً من البيانات حول كيفية طي (folding) هذه الجزيئات لتشكيل أشكال ثلاثية الأبعاد. وبدون معرفة الشكل، لا يمكننا تصميم عقار يتناسب مع هدفه، مما يترك مشهداً كيميائياً شاسعاً غير مستكشف.

لقد طور فريق من الباحثين في جامعة تورنتو نهجاً جديداً لحل هذا اللغز، حيث أنشأوا نظاماً يسمى "نيوبيب" (Neopep)، يمكنه التنبؤ بأشكال هذه السلاسل الببتيدية غير التقليدية. كان التحدي الجوهي الذي واجهوه هو نقص بيانات التدريب؛ فالمكتبة الرئيسية التي يستخدمها العلماء لتعلم كيفية طي البروتينات تحتوي على ملايين الهياكل، لكن أقل من واحد من كل خمسة آلاف من وحدات البناء في تلك المكتبة هي من النوع الخاص وغير القياسي. ولأن النماذج الحاسوبية تدربت بالكامل تقريباً على الأحماض الأمينية العشرين القياسية، فقد واجهت صعوبة عندما طُلب منها التنبؤ بشكل سلسلة تحتوي على العناصر النادرة. وللتغلب على نقص البيانات هذا، توقف الباحثون عن محاولة حفظ كل شكل ممكن، وبدلاً من ذلك، علموا نموذجهم اتباع قوانين الفيزياء. لقد أدركوا أنه في الطبيعة، تستقر الجزيئات بشكل طبيعي في الترتيب الأكثر استقراراً والأقل طاقة، تماماً مثل كرة ثقيلة تتدحرج إلى قاع الوادي. ومن خلال تعليم النموذج البحث عن حالات الطاقة المنخفضة هذه، تمكنوا من توجيهه نحو الشكل الصحيح حتى بدون وجود مثال مثالي لتقليده.

بنى الباحثون نظامهم على مرحلتين متمايزتين. أولاً، قاموا بتدريب نموذج تعلم عميق على المكتبة الضخمة من هياكل البروتين القياسية لمنحه إحساساً عاماً بكيفية طي السلاسل عادةً. وفر هذا أساساً متيناً، أو "أولوية هيكلية" (structural prior)، بحيث يفهم النموذج القواعد الأساسية للعبة. وفي المرحلة الثانية، أدخلوا محرك فيزياء قوياً يُعرف باسم "حقل القوة المتعلم آلياً" (machine-learned force field). فكر في هذا المحرك كمُحاسب دقيق للغاية يمكنه إخبارك فوراً بمقدار الطاقة التي يمتلكها ترتيب معين من الذرات، بغض النظر عما إذا كانت تلك الذرات قياسية أو غريبة. ثم استخدم الباحثون تقنية تسمى "التعلم التعزيزي" (reinforcement learning)، حيث سُمح للنموذج باقتراح أشكال عديدة لسلسلة ببتيدية. قام محرك الفيزياء بتقييم كل اقتراح، وكوفئ النموذج على إيجاد ترتيبات ذات طاقة أقل. ومع مرور الوقت، تعلم النموذج تجاهل الأشكال غير المستقرة فيزيائياً والتركيز على الأشكال المفضلة طاقياً، مما علمه فعلياً كيفية طي وحدات البناء النادرة بشكل صحيح.

كانت نتائج هذا النهج مذهلة. فعند اختبار النظام على مجموعة من 34 سلسلة ببتيدية تحتوي على أحماض أمينية غير قياسية، أنتج النموذج الجديد هياكل كانت أقرب بكثير إلى الأشكال الحقيقية المرصودة تجريبياً مقارنة بالطرق السابقة. وبينما كانت النماذج القديمة تعاني لتحديد الشكل الصحيح، وغالباً ما تنتج هياكل بعيدة جداً عن الواقع، نجح النظام الجديد في تقليل متوسط الخطأ بهامش كبير. وفي كثير من الحالات، وجد النموذج شكلاً يكاد يكون متطابقاً مع الحقيقة الأرضية، بخطأ يقل عن اثنين من "الأنجستروم" (angstrom)، وهي وحدة قياس تستخدم للمسافات الذرية. والأهم من ذلك، أن هذا التحسن لم يأتِ على حساب الدقة للببتيدات القياسية؛ إذ ظل النموذج جيداً في التنبؤ بأشكال السلاسل العادية تماماً كما كان قبل بدء التدريب الجديد. كما لاحظ الباحثون أن النموذج كان قادراً على توليد مجموعة متنوعة من الأشكال منخفضة الطاقة، مما يشير إلى أنه تعلم المبادئ الفيزيائية الكامنة وراءها بدلاً من مجرد حفظ إجابة واحدة.

أحد أكثر جوانب هذا العمل إثارة للاهتمام هو كيفية تعامله مع "المجهول". لقد تم تدريب النموذج على مجموعة محددة من 189 حمضاً أمينياً غير قياسي، ولكن بما أنه يعمل من خلال النظر إلى الذرات الفردية وتفاعلاتها بدلاً من معاملة كل حمض أميني كرمز واحد صلب، فإنه قادر نظرياً على التعامل مع أي بنية كيميائية. وهذا يمثل تحولاً كبيراً عن الطرق السابقة التي كانت تتطلب إعادة تدريب النموذج أو تعديله في كل مرة يتم فيها إدخال نوع جديد من وحدات البناء. ومن خلال الاعتماد على اللغة العالمية للطاقة الفيزيائية، يمكن للنظام التعميم على كيمياء جديدة لم يسبق له رؤيتها، طالما يمكن لمحرك الفيزياء حساب طاقتها. وهذا يفتح الباب لتصميم عقاقير بخصائص جديدة تماماً، باستخدام مكونات كانت سابقاً صعبة النمذجة.

تضمنت الدراسة أيضاً فحصاً دقيقاً للتأكد من أن النموذج لا يقوم بمجرد التخمين. قارن الباحثون طاقة الأشكال التي تنبأ بها النموذج مقابل طاقة الهياكل الحقيقية والواقعية. ووجدوا أن النموذج أنتج باستمرار أشكالاً كانت مستقرة، أو حتى أكثر استقراراً قليلاً، من الأشكال الحقيقية. وقد أكد هذا أن النموذج كان يتبع بالفعل القواعد الفيزيائية التي تعلمها. وفي المقارنات البصرية، كان الفرق واضحاً: الهياكل التي ولدتها النماذج القديمة المدربة مسبقاً غالباً ما بدت مكسورة أو منفصلة، كما لو كانت الذرات تطفو في أماكن خاطئة. أما بعد الضبط الدقيق القائم على الطاقة، فقد استقرت الذرات في مكانها، مشكلة روابط كيميائية مستمرة ومنطقية. وتدل هذه القدرة على "إصلاح" الهياكل المكسورة على أن النموذج قد اكتسب فهماً عميقاً لكيفية اتصال الذرات ببعضها البعض.

في نهاية المطاف، يقدم هذا البحث مساراً جديداً للأمام في اكتشاف العقاقير. فهو يثبت أنه عندما تكون البيانات شحيحة، يمكننا الاستناد إلى القوانين الأساسية للفيزياء لسد الثغرات. ومن خلال الجمع بين قوة التعرف على الأنماط للذكاء الاصطناعي الحديث والدقة الصارمة للفيزياء المتعلمة آلياً، أنشأ الباحثون أداة يمكنها التنقل في العالم الواسع والمعقد للأحماض الأمينية غير القياسية. وتعني هذه القدرة أن العلماء يمكنهم الآن استكشاف نطاق أوسع بكثير من الاحتمالات الكيميائية لإنشاء أدوية جديدة، مما قد يؤدي إلى علاجات أكثر فعالية، وأطول بقاءً، وقادرة على استهداف أمراض كانت في السابق بعيدة المنال. لا يدعي هذا العمل أنه حل كل مشكلة في تصميم البروتينات، ولكنه يوفر منهجاً قوياً وقابلاً للتعميم لمعالجة أحد أكثر الاختناقات استمراراً في هذا المجال.