Neopep: Reinforcement Learning From Machine-Learned Force Field Energy for Non-Canonical Peptide Structure Prediction

चिकित्सा की दुनिया में, प्रकृति रोग से लड़ने के लिए दो प्राथमिक उपकरण प्रदान करती है: छोटे रासायनिक अणु और बड़े, जटिल प्रोटीन। पेप्टाइड्स इन दोनों चरम सीमाओं के बीच एक सेतु के रूप में काम करते हुए इनके मध्य में स्थित होते हैं। वे रोग-लक्ष्यों (डिजीज टारगेट्स) पर सटीक रूप से लॉक होने के लिए पर्याप्त लंबे हैं, फिर भी निर्माण में अपेक्षाकृत सस्ते और स्थिर होने के लिए पर्याप्त छोटे हैं। दशकों से, वैज्ञानिकों ने बीस बिल्डिंग ब्लॉक्स के एक मानक सेट का उपयोग करके, जिन्हें अमीनो एसिड कहा जाता है, नए पेप्टाइड ड्रग्स को डिजाइन करने का प्रयास किया है। हालाँकि, प्रकृति और सिंथेटिक रसायनविदों के पास हजारों अन्य असामान्य बिल्डिंग ब्लॉक्स भी उपलब्ध हैं जो इस मानक सेट में फिट नहीं होते हैं। ये "नॉन-कैनोनिकल" अमीनो एसिड दवाओं को बेहतर स्थिरता दे सकते हैं या उन्हें शरीर के भीतर अधिक समय तक जीवित रहने में सक्षम बना सकते हैं। समस्या यह है कि हालांकि हम जानते हैं कि ये विशेष सामग्रियां मौजूद हैं, लेकिन हमारे पास इस बात का बहुत कम डेटा है कि वे त्रि-आयामी आकृतियों में कैसे मुड़ते (फोल्ड होते) हैं। बिना आकार जाने, हम ऐसा ड्रग डिजाइन नहीं कर सकते जो अपने लक्ष्य में फिट हो सके, जिससे एक विशाल रासायनिक परिदृश्य अनछुआ रह जाता है।

टोरंटो विश्वविद्यालय के शोधकर्ताओं की एक टीम ने इस पहेली को सुलझाने के लिए एक नया दृष्टिकोण विकसित किया है, उन्होंने 'नियोपेप' (Neopep) नामक एक प्रणाली बनाई है जो इन असामान्य पेप्टाइड श्रृंखलाओं के आकार की भविष्यवाणी कर सकती है। मुख्य चुनौती डेटा की कमी थी। वैज्ञानिक प्रोटीन फोल्डिंग सीखने के लिए जिस मुख्य लाइब्रेरी का उपयोग करते हैं, उसमें लाखों संरचनाएं होती हैं, लेकिन उस लाइब्रेरी के पांच हजार में से एक से भी कम हिस्से विशेष, गैर-मानक प्रकार के होते हैं। क्योंकि कंप्यूटर मॉडल मुख्य रूप से मानक बीस अमीनो एसिड पर प्रशिक्षित किए गए थे, इसलिए जब उन्हें दुर्लभ वाले तत्वों वाली श्रृंखला के आकार की भविष्यवाणी करने के लिए कहा गया, तो वे संघर्ष करने लगे। इस डेटा की कमी से निपटने के लिए, शोधकर्ताओं ने हर संभावित आकार को याद करने के बजाय, अपने मॉडल को भौतिकी के नियमों का पालन करना सिखाया। उन्होंने महसूस किया कि प्रकृति में, अणु स्वाभाविक रूप से सबसे स्थिर, निम्नतम-ऊर्जा वाली व्यवस्था में बस जाते हैं, ठीक वैसे ही जैसे एक भारी गेंद घाटी के निचले हिस्से की ओर लुढ़कती है। मॉडल को इन निम्न-ऊर्जा अवस्थाओं की खोज करने के लिए सिखाकर, वे बिना किसी सटीक उदाहरण के भी इसे सही आकार तक पहुँचा सकते थे।

शोधकर्ताओं ने अपनी प्रणाली को दो अलग-अलग चरणों में बनाया। पहले, उन्होंने एक डीप लर्निंग मॉडल को मानक प्रोटीन संरचनाओं की विशाल लाइब्रेरी पर प्रशिक्षित किया ताकि इसे एक सामान्य समझ मिल सके कि श्रृंखलाएं आमतौर पर कैसे मुड़ती हैं। इसने एक ठोस आधार, या एक "स्ट्रक्चरल प्रायर" (structural prior) प्रदान किया, ताकि मॉडल खेल के बुनियादी नियमों को समझ सके। दूसरे चरण में, उन्होंने एक शक्तिशाली फिजिक्स इंजन पेश किया जिसे 'मशीन-लर्नड फोर्स फील्ड' कहा जाता है। इस इंजन को एक अत्यधिक सटीक कैलकुलेटर के रूप में समझें जो तुरंत आपको बता सकता है कि परमाणुओं की एक विशिष्ट व्यवस्था में कितनी ऊर्जा होती है, चाहे वे परमाणु मानक हों या विदेशी। शोधकर्ताओं ने 'रीइन्फोर्समेंट लर्निंग' (reinforcement learning) नामक एक तकनीक का उपयोग किया, जहाँ मॉडल को एक पेप्टाइड श्रृंखला के लिए कई विभिन्न आकृतियाँ प्रस्तावित करने की अनुमति दी गई। फिजिक्स इंजन ने प्रत्येक प्रस्ताव को स्कोर दिया, और मॉडल को कम ऊर्जा वाले विन्यासों को खोजने के लिए पुरस्कृत किया गया। समय के साथ, मॉडल ने उन आकृतियों को अनदेखा करना सीख लिया जो भौतिक रूप से अस्थिर थीं और उन पर ध्यान केंद्रित किया जो ऊर्जा की दृष्टि से अनुकूल थीं, जिससे प्रभावी रूप से इसने दुर्लभ बिल्डिंग ब्लॉक्स को सही ढंग से फोल्ड करना खुद ही सीख लिया।

इस दृष्टिकोण के परिणाम चौंकाने वाले थे। जब तैंतीस पेप्टाइड श्रृंखलाओं के एक सेट पर परीक्षण किया गया जिनमें गैर-मानक अमीनो एसिड शामिल थे, तो नए मॉडल ने ऐसी संरचनाएं उत्पन्न कीं जो वास्तविक, प्रयोगात्मक रूप से देखी गई आकृतियों के काफी करीब थीं। जहाँ पुराने मॉडल सही आकार पाने में संघर्ष करते थे, और अक्सर ऐसी संरचनाएं देते थे जो बहुत गलत होती थीं, वहीं नए सिस्टम ने औसत त्रुटि को बड़े अंतर से कम कर दिया। कई मामलों में, मॉडल ने एक ऐसी आकृति पाई जो वास्तविक सत्य (ग्राउंड ट्रुथ) के लगभग समान थी, जिसमें त्रुटि दो एंगस्ट्रॉम (एक इकाई जो परमाणु दूरियों के लिए उपयोग की जाती है) से भी कम थी। महत्वपूर्ण रूप से, यह सुधार मानक पेप्टाइड्स के लिए सटीकता की कीमत पर नहीं आया; मॉडल साधारण श्रृंखलाओं के लिए भी उतना ही अच्छा रहा जितना कि नए प्रशिक्षण से पहले था। शोधकर्ताओं ने यह भी देखा कि मॉडल विविध प्रकार की निम्न-ऊर्जा आकृतियों को उत्पन्न करने में सक्षम था, जो यह दर्शाता है कि इसने केवल एक उत्तर को रटने के बजाय अंतर्निहित भौतिक सिद्धांतों को सीख लिया था।

इस कार्य के सबसे सम्मोहक पहलुओं में से एक यह है कि यह "अज्ञात" को कैसे संभालता है। मॉडल को 189 गैर-मानक अमीनो एसिड के एक विशिष्ट सेट पर प्रशिक्षित किया गया था, लेकिन चूंकि यह प्रत्येक अमीनो एसिड को एक एकल, कठोर टोकन के रूप में मानने के बजाय व्यक्तिगत परमाणुओं और उनकी परस्पर क्रियाओं को देखकर काम करता है, इसलिए यह सैद्धांतिक रूप से किसी भी रासायनिक संरचना को संभालने में सक्षम है। यह पिछले तरीकों से एक महत्वपूर्ण बदलाव है जिन्हें हर बार एक नए प्रकार के बिल्डिंग ब्लॉक को पेश करने पर पुन: प्रशिक्षित या संशोधित करने की आवश्यकता होती थी। भौतिक ऊर्जा की सार्वभौमिक भाषा पर भरोसा करके, यह प्रणाली उन नई रसायन विज्ञानओं तक सामान्यीकरण कर सकती है जिन्हें इसने पहले कभी नहीं देखा है, बशर्ते कि फिजिक्स इंजन उनकी ऊर्जा की गणना कर सके। यह पूरी तरह से नए गुणों वाली दवाओं को डिजाइन करने का द्वार खोलता है, जिसमें उन सामग्रियों का उपयोग किया जा सकता है जो पहले मॉडलिंग करने के लिए बहुत कठिन थीं।

अध्ययन में यह सुनिश्चित करने के लिए एक सावधानीपूर्वक जांच भी शामिल थी कि मॉडल केवल अनुमान नहीं लगा रहा है। शोधकर्ताओं ने मॉडल द्वारा अनुमानित आकृतियों की ऊर्जा की तुलना वास्तविक, वास्तविक दुनिया की संरचनाओं की ऊर्जा से की। उन्होंने पाया कि मॉडल ने लगातार ऐसी आकृतियाँ बनाईं जो वास्तविक संरचनाओं के समान, या उनसे भी थोड़ी अधिक स्थिर थीं। इससे पुष्टि हुई कि मॉडल वास्तव में उन भौतिक नियमों का पालन कर रहा था जो उसे सिखाए गए थे। दृश्य तुलनाओं में, अंतर स्पष्ट था: पुराने, प्री-ट्रेंड मॉडल द्वारा उत्पन्न संरचनाएं अक्सर टूटी हुई या विच्छेदित दिखती थीं, जैसे कि परमाणु गलत स्थानों पर तैर रहे हों। ऊर्जा-आधारित फाइन-ट्यूनिंग के बाद, परमाणु अपनी जगह पर आ गए, जिससे निरंतर, रासायनिक रूप से तर्कसंगत बंधन बने। "टूटी हुई" संरचनाओं को "ठीक" करने की यह क्षमता बताती है कि मॉडल ने इस गहरी समझ को प्राप्त कर लिया है कि परमाणु कैसे जुड़ना चाहते हैं।

अंततः, यह शोध दवा की खोज (ड्रग डिस्कवरी) के लिए एक नया मार्ग प्रदान करता है। यह प्रदर्शित करता है कि जब डेटा दुर्लभ हो, तो हम अंतराल को भरने के लिए भौतिकी के मौलिक नियमों का सहारा ले सकते हैं। आधुनिक आर्टिफिशियल इंटेलिजेंस की पैटर्न-रिकग्निशन शक्ति को मशीन-लर्नड भौतिकी की कठोर सटीकता के साथ जोड़कर, शोधकर्ताओं ने एक ऐसा उपकरण बनाया है जो गैर-मानक अमीनो एसिड की विशाल और जटिल दुनिया में नेविगेट कर सकता है। इस क्षमता का अर्थ है कि वैज्ञानिक अब नई दवाएं बनाने के लिए रासायनिक संभावनाओं के बहुत व्यापक दायरे को तलाश सकते हैं, जिससे ऐसी चिकित्सा पद्धतियां संभव हो सकती हैं जो अधिक प्रभावी, लंबे समय तक चलने वाली और उन बीमारियों को लक्षित करने में सक्षम हों जो पहले पहुंच से बाहर थीं। यह कार्य यह दावा नहीं करता है कि इसने प्रोटीन डिजाइन की हर समस्या को हल कर दिया है, लेकिन यह क्षेत्र की सबसे निरंतर बाधाओं में से एक से निपटने के लिए एक मजबूत और सामान्यीकरण योग्य पद्धति प्रदान करता है।