Neopep: Reinforcement Learning From Machine-Learned Force Field Energy for Non-Canonical Peptide Structure Prediction

의학의 세계에서 자연은 질병과 싸우기 위한 두 가지 주요 도구를 제공합니다: 작은 화학 분자와 크고 복잡한 단백질입니다. 펩타이드는 이 두 극단 사이에서 가교 역할을 하며 중간에 자리 잡고 있습니다. 펩타이드는 질병 표적에 결합할 수 있을 만큼 충분히 길어 매우 높은 특이성을 갖는 동시에, 짧아서 안정적이고 제조 비용이 상대적으로 저렴합니다. 수십 년 동안 과학자들은 20개의 표준 구성 요소인 아미노산을 사용하여 새로운 펩타이드 약물을 설계하려고 노력해 왔습니다. 그러나 자연과 합성 화학자들은 이 표준 세트에 포함되지 않는 수천 개의 다른 특이한 구성 요소를 사용할 수 있습니다. 이러한 "비표준(non-canonical)" 아미노산은 약물의 안정성을 높이거나 체내에서 더 오래 생존할 수 있게 해줄 수 있습니다. 문제는 이러한 특별한 재료들이 존재한다는 것은 알지만, 이들이 어떻게 3차원 구조로 접히는지(folding)에 대한 데이터는 거의 없다는 점입니다. 형태를 알지 못하면 표적에 딱 맞는 약물을 설계할 수 없으므로, 거대한 화학적 영역이 탐구되지 못한 채 남아 있습니다.

토로토 대학교의 연구팀은 이 수수께기를 풀기 위해 이러한 특이한 펩타이드 사슬의 형태를 예측할 수 있는 '네오펩(Neopep)'이라는 시스템을 개발했습니다. 그들이 직면한 핵심 과제는 학습 데이터의 부족이었습니다. 과학자들이 단백질의 접힘을 배우기 위해 사용하는 주요 라이브러리에는 수백만 개의 구조가 포함되어 있지만, 이 라이브러리 내의 구성 요소 중 특수한 비표준 종류는 5,000개 중 1개 미만입니다. 컴퓨터 모델이 거의 전적으로 표준 20개 아미노산에 기반하여 훈련되었기 때문에, 희귀한 아미노산을 포함하는 사슬의 형태를 예측하라는 요청을 받으면 어려움을 겪었습니다. 이러한 데이터 부족을 해결하기 위해, 연구진은 가능한 모든 형태를 암기하는 대신 물리 법칙을 따르도록 모델을 가르치는 방 방법을 택했습니다. 그들은 자연계에서 분자가 가장 안정적인 최저 에너지 상태로 자연스럽게 자리 잡는다는 점, 마치 무거운 공이 골짜기 바닥으로 굴러 떨어지는 것과 같다는 점을 깨달았습니다. 모델에게 이러한 저에너지 상태를 찾도록 가르침으로써, 완벽한 예시를 복사하지 않고도 올바른 형태를 찾아낼 수 있도록 유도할 수 있었습니다.

연구진은 두 단계로 구성된 시스템을 구축했습니다. 첫째, 딥러닝 모델을 방대한 표준 단백질 구조 라이브러리에 훈련시켜 사슬이 보통 어떻게 접히는지에 대한 일반적인 감각을 갖게 했습니다. 이는 모델이 기본적인 규칙을 이해하도록 하는 견고한 토대, 즉 '구조적 사전 지식(structural prior)'을 제공했습니다. 두 번째 단계에서는 머신 러닝 기반의 포스 필드(force field)라고 불리는 강력한 물리 엔진을 도입했습니다. 이 엔진은 원자들의 특정 배치가 에너지를 얼마나 가지고 있는지 즉각적으로 알려주는 매우 정확한 계산기와 같습니다. 이 엔진은 해당 원자들이 표준인지 혹은 이색적인 종류인지에 관계없이 작동합니다. 연구진은 모델이 펩타이드 사슬의 다양한 형태를 제안하도록 허용하는 '강화 학습' 기법을 사용했습니다. 물리 엔진은 각 제안에 점수를 매겼고, 모델은 더 낮은 에너지를 가진 배치를 찾을 때 보상을 받았습니다. 시간이 흐르면서 모델은 물리적으로 불안정한 형태를 무시하고 에너지 측면에서 유리한 형태에 집중하는 법을 배웠으며, 결과적으로 희귀한 구성 요소들이 올바르게 접히는 법을 스스로 학습하게 되었습니다.

이 접근 방식의 결과는 놀라웠습니다. 비표준 아미노산을 포함하는 34개의 펩타이드 사슬을 대상으로 테스트했을 때, 새로운 모델은 실제 실험적으로 관찰된 형태에 훨씬 더 근접한 구조를 만들어냈습니다. 기존 모델들은 형태를 제대로 맞추지 못해 구조가 크게 어긋나는 경우가 많았던 반면, 새로운 시스템은 평균 오차를 큰 폭으로 줄였습니다. 많은 경우, 모델은 실제 값(ground truth)과 거의 동일한, 즉 원자 간 거리 측정 단위인 2 옹스트롬(angstrom) 미만의 오차를 가진 형태를 찾아냈습니다. 결정적으로, 이러한 개선은 표준 펩타이드에 대한 정확도를 희생시키며 이루어진 것이 아닙니다. 모델은 새로운 훈련을 시작하기 전과 마찬가지로 일반적인 사슬의 형태를 예측하는 데 있어서도 여전히 뛰어난 성능을 유지했습니다. 또한 연구진은 모델이 다양한 저에너지 형태들을 생성할 수 있음을 관찰했는데, 이는 모델이 단순히 하나의 정답을 암기한 것이 아니라 근본적인 물리적 원리를 학습했음을 시사합니다.

이 연구의 가장 주목할 만한 점 중 하나는 모델이 '미지의 영역'을 다루는 방식입니다. 모델은 189개의 특정 비표준 아미노산 세트로 훈련되었지만, 각 아미노산을 하나의 고정된 토큰으로 취급하는 대신 개별 원자와 그 상호작용을 살핌으로써 이론적으로 어떤 화학적 구조라도 다룰 수 있습니다. 이는 새로운 유형의 구성 요소를 도입할 때마다 모델을 다시 훈련하거나 수정해야 했던 이전 방식들과는 확연히 다른 변화입니다. 물리적 에너지를 나타내는 보편적인 언어에 의존함으로써, 이 시스템은 물리 엔진이 그 에너지를 계산할 수만 있다면 한 번도 본 적 없는 새로운 화학 구조에도 일반화될 수 있습니다. 이는 이전에 모델링하기 너무 어려웠던 재료들을 사용하여 완전히 새로운 특성을 가진 약물을 설계할 수 있는 문을 열어줍니다.

또한 연구에는 모델이 단순히 추측하는 것이 아니라는 것을 확인하기 위한 세심한 검증 작업이 포함되었습니다. 연구진은 모델이 예측한 형태의 에너지와 실제 현실의 구조가 가진 에너지를 비교했습니다. 그 결과, 모델은 실제 구조만큼 안정적이거나 심지어 실제보다 약간 더 안정적인 형태를 일관되게 생성한다는 것을 발견했습니다. 이는 모델이 학습한 물리적 규칙을 실제로 따르고 있음을 확인시켜 주었습니다. 시각적 비교에서도 차이는 명확했습니다. 훈련 전의 기존 모델이 생성한 구조는 원자들이 엉뚱한 곳에 떠 있는 것처럼 끊어지거나 연결이 어긋나 보였던 반면, 에너지 기반의 미세 조정(fine-tuning)을 거친 후에는 원자들이 제자리를 찾아 연속적이고 화학적으로 타당한 결합을 형성했습니다. 이러한 '끊어진 구조를 고치는' 능력은 모델이 원자들이 어떻게 연결되기를 원하는지에 대한 깊은 이해를 학습했음을 보여줍니다.

궁극적으로 이 연구는 신약 개발의 새로운 길을 제시합니다. 데이터가 부족할 때, 우리는 그 빈틈을 메우기 위해 기초적인 물리 법칙에 의지할 수 있다는 것을 입증했습니다. 현대 인공지능의 패턴 인식 능력과 머신 러닝 기반 물리 엔진의 엄격한 정확성을 결มี함으로써, 연구진은 비표준 아미노사이드의 방대하고 복잡한 세계를 항해할 수 있는 도구를 만들어냈습니다. 이러한 능력은 과학자들이 이전보다 훨씬 더 넓은 범위의 화학적 가능성을 탐구할 수 있게 함으로써, 더 효과적이고 오래 지속되며, 이전에는 손이 닿지 않았던 질병을 표적으로 삼을 수 있는 새로운 치료제를 만드는 데 기여할 것입니다. 이 연구가 모든 단백질 설계 문제를 해결했다고 주장하는 것은 아니지만, 이 분야의 가장 지속적인 병목 현상 중 하나를 해결할 수 있는 강력하고 일반화 가능한 방법을 제시하고 있습니다.