Neopep: Reinforcement Learning From Machine-Learned Force Field Energy for Non-Canonical Peptide Structure Prediction
Neopep 是一种序列条件扩散模型，它通过利用强化学习，使用机器学习力场能量对生成模型进行微调，从而克服了非规范肽结构预测中的数据稀缺问题，进而实现了比现有最先进方法更高的准确度。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
在医学领域，大自然提供了两种对抗疾病的主要工具：小分子化学物质和大型复杂的蛋白质。肽类介于两者之间，充当了这两者之间的桥梁。它们足够长，能够高度特异性地锁定疾病靶点；又足够短，能够保持稳定且制造相对廉价。几十年来，科学家们一直尝试使用一套被称为“氨基酸”的标准二十种构建模块来设计新的肽类药物。然而，自然界和合成化学家还可以使用成千上万种其他不属于这套标准集的异常构建模块。这些“非天然”氨基酸可以赋予药物更好的稳定性，或让其在体内存活得更久。问题在于，尽管我们知道这些特殊的成分存在，但对于它们如何折叠成三维形状却知之甚少。如果不了解形状，我们就无法设计出能够契合其靶点的药物，从而留下了一片广阔且未被探索的化学图景。
多伦多大学的一个研究团队开发了一种新方法来解决这个谜题，创建了一个名为 Neopep 的系统，该系统可以预测这些异常肽链的形状。他们面临的核心挑战是缺乏训练数据。科学家用于学习蛋白质如何折叠的主要库包含数百万个结构，但其中只有不到五千分之一的构建模块是那种特殊的、非标准的类型。由于计算机模型几乎完全是在标准的二十种氨基酸上进行训练的，因此在被要求预测含有稀有氨基酸的链条形状时，它们会表现得很吃力。为了解决这种数据短缺的问题，研究人员不再试图去死记硬背每一种可能的形状，而是教会了他们的模型遵循物理定律。他们意识到，在自然界中，分子会自然而然地趋向于最稳定、能量最低的排列方式，就像一个沉重的球滚向山谷底部一样。通过教导模型去寻找这些低能态，即使没有完美的范例可以模仿，他们也能引导模型找到正确的形状。
研究人员分两个阶段构建了他们的系统。首先，他们在庞大的标准蛋白质结构库上训练了一个深度学习模型，以赋予它对链条通常如何折叠的通用感知。这提供了一个坚实的基础，或者说是一个“结构先验”，使模型理解了游戏的基本规则。在第二阶段，他们引入了一个被称为机器学习力场的强大物理引擎。可以将这个引擎想象成一个高精度的计算器，无论其中的原子是标准的还是奇异的，它都能瞬间告诉你特定原子排列所具有的能量。研究人员随后使用了一种称为强化学习的技术，让模型对肽链提出许多种不同的形状。物理引擎会对每种提议进行评分，而模型则因找到能量较低的排列方式而获得奖励。随着时间的推移，模型学会了忽略物理上不稳定的形状，转而关注那些在能量上更有利的形状，从而有效地教会了自己如何正确折叠那些稀有的构建模块。
该方法的实验结果非常显著。在对包含非标准氨基酸的三十四条肽链进行测试时，新模型生成的结构比以往的方法更接近真实的、实验观察到的形状。旧的模型在处理形状时往往难以准确，生成的结构往往偏差很大；而新系统则大幅降低了平均误差。在许多情况下，模型找到的形状与真实情况几乎完全一致，误差小于两个埃（angstrom，一种用于衡量原子距离的单位）。至关重要的是，这种进步并没有以牺牲标准肽类的准确性为代价；在开始新的训练后，模型预测普通链条的能力依然和以前一样出色。研究人员还观察到，模型能够生成多样化的低能形状，这表明它学习到了底层的物理原理，而不仅仅是死记硬背一个单一的答案。
这项工作的最引人入胜之处之一在于它如何处理“未知”。该模型是在特定的 189 种非标准氨基酸集上训练的，但因为它通过观察单个原子及其相互作用，而不是将每种氨基酸视为一个单一的、刚性的标记（token）来运作，所以理论上它可以处理任何化学结构。这与以往的方法相比是一个显著的转变，因为以往的方法在引入每一种新型构建模块时都需要重新训练或修改模型。通过依赖物理能量这一通用语言，该系统可以泛化到它从未见过的化学结构，只要物理引擎能够计算出它们的能量。这为设计具有全新属性的药物打开了大门，可以使用那些此前难以建模的成分。
研究还包括了一项仔细的检查，以确保模型不仅仅是在瞎猜。研究人员将模型预测的形状的能量与实际的、现实世界的结构能量进行了对比。他们发现，模型生成的形状始终与真实的结构一样稳定，甚至略微更稳定。这证实了模型确实遵循了它所学习的物理规则。在视觉对比中，差异显而易见：由旧的、预训练模型生成的结构往往看起来破碎或断开，仿佛原子漂浮在错误的位置。经过基于能量的微调后，原子精准地归位，形成了连续且在化学上合理的键。这种“修复”破碎结构的能力表明，模型已经学习到了原子如何连接的深刻理解。
最终，这项研究为药物研发提供了一条新路径。它证明了当数据匮乏时，我们可以依靠基本的物理定律来填补空白。通过将现代人工智能的模式识别能力与机器学习物理学的严谨准确性相结合，研究人员创造了一个可以驾驭非标准氨基酸这一广阔且复杂世界的工具。这种能力意味着科学家现在可以探索更广泛的化学可能性来创造新药，从而有望开发出更有效、更持久且能够针对此前无法触及的疾病的疗法。这项工作并不声称已经解决了蛋白质设计的每一个问题，但它为应对该领域最持久的瓶颈之一提供了一种稳健且具有通用性的方法。
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