Neopep: Reinforcement Learning From Machine-Learned Force Field Energy for Non-Canonical Peptide Structure Prediction

医学の世界において、自然は病と戦うための2つの主要な道具を提供しています。それは、小さな化学分子と、大きく複雑なタンパク質です。ペプチドはその中間、つまりこれら2つの極端な性質の間の架け橋として位置づけられています。ペプチドは、疾患ターゲットに結合するための高い特異性を持つほど十分に長く、それでいて、安定しており製造コストが比較的低いほどに短いのです。何十年もの間、科学者たちは標準的な20種類の構成要素、すなわちアミノ酸を用いて新しいペプチド医薬を設計しようと試みてきました。しかし、自然界や合成化学者が利用できるのは、この標準的なセットには含まれない、数千もの他の珍しい構成要素です。これらの「非標準的（ノンカノニカル）」アミノ酸は、薬に優れた安定性を与えたり、体内での生存期間を延ばしたりすることができます。問題は、これらの特別な材料が存在することは分かっていても、それらがどのように三次元的な形状へと折り畳まれる（フォールディングする）かについてのデータが極めて少ないことです。形状が分からなければ、ターゲットに適合する薬を設計することはできず、広大な化学的景観が未探索のまま残されてしまいます。

トロント大学の研究チームは、このパズルを解くための新しいアプローチを開発しました。「Neopep」と呼ばれるこのシステムは、これら珍しいペプチド鎖の形状を予測することができます。直面した核心的な課題は、学習データの不足でした。科学者がタンパク質のフォールディングを学習するために使用する主要なライブラリには数百万の構造が含まれていますが、そのライブラリに含まれる構成要素のうち、特殊な非標準的アミノ酸は5,000個に1個未満です。コンピュータモデルはほぼすべて標準的な20種類のアミノ酸に基づいて学習されていたため、希少なアミノ酸を含む鎖の形状を予測しようとすると苦戦してしまいました。このデータ不足を克服するために、研究者たちはあらゆる可能な形状を暗記しようとするのをやめ、代わりにモデルに物理法則に従うよう教え込みました。彼らは、自然界において分子は最も安定した低エネルギーの状態、例えば重いボールが谷底へと転がり落ちるような状態へと自然に落ち着くという事実に着目しました。モデルにこれらの低エネルギー状態を探索するように教えることで、完璧な手本がなくても正しい形状へと導くことができると考えたのです。

研究者たちは、2つの明確な段階を経てこのシステムを構築しました。第一段階では、標準的なタンパク質構造の膨大なライブラリを用いてディープラーニングモデルを学習させ、鎖が通常どのように折り畳まれるかという一般的な感覚を与えました。これにより、モデルはゲームの基本ルールを理解するための強固な基礎、すなわち「構造的事前分布（structural prior）」を得ることができました。第二段階では、「機械学習された力場（machine-learned force field）」として知られる強力な物理エンジンを導入しました。このエンジンは、対象となる原子が標準的なものであれエキゾチックなものであれ、特定の原子配置が持つエネルギーを瞬時に算出できる、非常に正確な計算機のようなものです。研究者たちは次に、「強化学習」と呼ばれる手法を用いました。これは、モデルに対してペプチド鎖のさまざまな形状を提案させ、物理エンジンがそれぞれの提案に対してスコアを付け、モデルがより低いエネルギーを持つ配置を見つけ出した場合に報酬を与えるという仕組みです。時間を経て、モデルは物理的に不安定な形状を無視し、エネルギー的に有利な形状に集中することを学習しました。これにより、希少な構成要素の折り畳み方を正しく自習することに成功したのです。

このアプローチによる結果は驚くべきものでした。非標準アミノ酸を含む34種類のペプチド鎖を用いてテストした際、新しいモデルは、従来のモデルよりも実験的に観察された実際の形状に著しく近い構造を生成しました。古いモデルは形状を正しく捉えることができず、構造が大きく外れてしまうことがよくありましたが、新システムは平均誤差を大幅に減少させました。多くの場合、モデルは実測値（グラウンドトゥルース）とほぼ同一の、誤差2オングストローム（原子間の距離を示す単位）未満の形状を見つけ出しました。決定的なのは、この改善が標準的なペプチドの精度を犠牲にしていない点です。モデルは、新しい学習を開始する前と同様に、通常の鎖の予測においても優れた性能を維持していました。また、モデルが多様な低エネルギー形状を生成できることも観察されており、これはモデルが単一の答えを暗記したのではなく、根底にある物理的原理を学習したことを示唆しています。

この研究の最も魅力的な側面の一つは、それが「未知」をどのように扱うかという点にあります。モデルは189種類の非標準アミノ酸の特定のセットで学習されましたが、各アミノ酸を一つの硬直したトークンとして扱うのではなく、個々の原子とその相互作用を見ることで動作するため、理論的にはあらゆる化学構造を扱うことが可能です。これは、新しい構成要素が導入されるたびにモデルを再学習または修正する必要があった従来の手法からの大きな転換です。物理的なエネルギーという普遍的な言語に依存することで、システムは、物理エンジンがそのエネルギーを計算できる限り、一度も見たことがない新しい化学構造にも一般化して対応できます。これにより、以前はモデリングが困難であった材料を用いて、全く新しい特性を持つ薬を設計する道が開かれます。

研究では、モデルが単に推測しているのではないかを確認するための入念なチェックも行われました。研究者たちは、モデルが予測した形状のエネルギーを、実際の現実世界の構造のエネルギーと比較しました。その結果、モデルは一貫して、実在の構造と同等、あるいはそれよりもわずかに安定した形状を生成していることが分かりました。これは、モデルが教え込まれた物理法則を確かに遵守していることを裏付けています。視覚的な比較においても、その差は明白でした。学習前の古いモデルによって生成された構造は、原子が間違った場所に浮いているかのように、壊れていたり断絶していたりすることがよくありました。しかし、エネルギーベースの微調整を経た後、原子は所定の位置に収まり、化学的に妥当な結合を形成しました。この「壊れた構造を修正する」能力は、モデルが原子がどのように結合したがるかという深い理解を獲得したことを示唆しています。

最終的に、この研究は創薬への新たな道を提示しています。データが乏しいとき、私たちは欠落を埋めるために物理学の基本法則に頼ることができるということを証明しました。現代の人工知能が持つパターン認識能力と、機械学習された物理学の厳格な正確さを組み合わせることで、研究者たちは非標準アミノ酸の広大で複雑な世界をナビゲートできるツールを作り上げました。この能力により、科学者はより効果的で、より持続性があり、かつ以前は手の届かなかった疾患を標的にできる新しい医薬品を作るための、より幅広い化学的可能性を探索できるようになります。この研究は、タンパク質設計におけるあらゆる問題を解決したと主張するものではありませんが、この分野における最も根強いボトルネックの一つに対処するための、堅牢で汎用性の高い手法を提供しています。