Neopep: Reinforcement Learning From Machine-Learned Force Field Energy for Non-Canonical Peptide Structure Prediction

In de wereld van de geneeskunde biedt de natuur twee primaire instrumenten voor de strijd tegen ziekten: kleine chemische moleculen en grote, complexe eiwitten. Peptiden bevinden zich comfortabel in het midden, als een brug tussen deze twee extremen. Ze zijn lang genoeg om zeer specifiek te zijn in hoe ze zich aan ziekte-doelwitten vastklonken, maar kort genoeg om stabiel en relatief goedkoop te produceren. Decennialang hebben wetenschappers geprobeerd nieuwe peptide-geneesmiddelen te ontwerpen met een standaard set van twintig bouwstenen, bekend als aminozuren. Echter, de natuur en synthetische chemici hebben toegang tot duizenden andere, ongewone bouwstenen die niet in deze standaard set passen. Deze "niet-canonieke" aminozuren kunnen medicijnen een betere stabiliteit geven of ervoor zorgen dat ze langer in het lichaam overleven. Het probleem is dat, hoewel we weten dat deze speciale ingrediënten bestaan, we zeer weinig data hebben over hoe ze zich vouwen in driedimensionale vormen. Zonder de vorm te kennen, kunnen we geen medicijn ontwerpen dat op zijn doelwit past, waardoor een enorm chemisch landschap onverkend blijft.

Een team onderzoekers aan de Universiteit van Toronto heeft een nieuwe aanpak ontwikkeld om dit puzzelstuk op te lossen, waarbij ze een systeem genaamd Neopep hebben gecreëerd dat de vormen van deze ongewone peptideketens kan voorspellen. De kernuitdaging waarmee zij werden geconfronteerd, was een gebrek aan trainingsdata. De belangrijkste bibliotheek die wetenschappers gebruiken om te leren hoe eiwitten vouwen, bevat miljoenen structuren, maar minder dan één op vijfduizend van de bouwstenen in die bibliotheek zijn van het speciale, niet-standaard soort. Omdat de computermodellen bijna volledig getraind waren op de standaard twintig aminozuren, hadden ze moeite wanneer ze de vorm van een keten met de zeldzame varianten werd gevraand. Om dit tekort aan data te omzeilen, stopten de onderzoekers met het proberen te memoriseren van elke mogelijke vorm en leerden ze hun model in plaats daarvan de wetten van de fysica te volgen. Ze realiseerden zich dat moleculen in de natuur van nature neigen naar de meest stabiele, laagst-energetische ordening, vergelijkbaar met een zware bal die naar de bodem van een vallei rolt. Door het model te leren naar deze toestanden met lage energie te zoeken, konden ze het naar de juiste vorm leiden, zelfs zonder een perfect voorbeeld om te kopiëren.

De onderzoekers bouwden hun systeem in twee afzonderlijke stadia. Eerst trainden ze een deep learning-model op de enorme bibliotheek van standaard eiwitstructuren om het een algemeen gevoel te geven van hoe ketens gewoonlijk vouwen. Dit bood een solide fundament, of een "structurele prior", zodat het model de basisregels van het spel begreep. In de tweede fase introduceerden ze een krachtige physics-engine, bekend als een machine-geleerd krachtveld. Zie deze engine als een zeer nauwkeurige rekenmachine die je onmiddellijk kan vertellen hoeveel energie een specifieke rangschikking van atomen bezit, ongeacht of die atomen standaard of exotisch zijn. De onderzoekers gebruikten vervolgens een techniek genaamd reinforcement learning, waarbij het model werd toegestaan om veel verschillende vormen voor een peptideketen voor te stellen. De physics-engine scoorde elk voorstel, en het model werd beloond voor het vinden van rangschikkingen met een lagere energie. In de loop van de tijd leerde het model vormen te negeren die fysiek onstabiel waren en zich te concentreren op die die energetisch gunstig waren, waardoor het zichzelf effectief leerde hoe het de zeldzame bouwstenen correct moest vouwen.

De resultaten van deze aanpak waren opvallend. Wanneer de nieuwe methode werd getest op een set van vierendertig peptideketens die niet-standaard aminozuren bevatten, produceerde het nieuwe model structuren die aanzienlijk dichter bij de werkelijke, experimenteel waargenomen vormen lagen dan eerdere methoden. Terwijl oudere modellen moeite hadden om de vorm juist te krijgen, wat vaak resulteerde in structuren die er ver naast zaten, verminderde het nieuwe systeem de gemiddelde fout met een grote marge. In veel gevallen vond het model een vorm die bijna identiek was aan de grondwaarheid, met een fout van minder dan twee angstrom, een eenheid van meting gebruikt voor atomaire afstanden. Cruciaal was dat deze verbetering niet ten koste ging van de nauwkeurigheid voor standaard peptiden; het model bleef net zo goed in het voorspellen van de vormen van gewone ketens als voorheen. De onderzoekers observeerden ook dat het model in staat was om een diverse collectie van vormen met lage energie te genereren, wat suggereert dat het de onderliggende fysische principes had geleerd in plaats van slechts één antwoord te memoriseren.

Een van de meest overtuigende aspecten van dit werk is hoe het met het "onbekende" omgaat. Het model werd getraind op een specifieke set van 189 niet-standaard aminozuren, maar omdat het opereert door naar individuele atomen en hun interacties te kijken in plaats van elke aminozuur als een enkele, rigide token te behandelen, is het theoretisch in staat om elke chemische structuur te hanteren. Dit is een significante verschuiving van eerdere methoden die vereisten dat het model telkens opnieuw getraind of aangepast moest worden wanneer een nieuw type bouwsteen werd geïntroduceerd. Door te vertrouwen op de universele taal van fysische energie, kan het systeem generaliseren naar nieuwe chemieën die het nog nooit eerder heeft gezien, mits de physics-engine hun energie kan berekenen. Dit opent de deur naar het ontwerpen van medicijnen met geheel nieuwe eigenschappen, met ingrediënten die voorheen te moeilijk te modelleren waren.

De studie omvatte ook een zorgvuldige controle om te verzekeren dat het model niet simpelweg aan het gokken was. De onderzoekers vergeleken de energie van de door het model voorspelde vormen met de energie van de werkelijke, reële structuren. Ze vonden dat het model consequent vormen produceerde die even stabiel, of zelfs iets stabieler waren, dan de echte structuren. Dit bevestigde dat het model inderdaad de fysische regels volgde die het geleerd had. In visuele vergelijkingen was het verschil duidelijk: structuren gegenereerd door het oudere, vooraf getrainde model zagen er vaak gebroken of onsamenhangend uit, alsof de atomen op de verkeerde plaatsen zweefden. Na de energie-gebaseerde verfijning klikten de atomen op hun plaats en vormden ze continue, chemisch zinvolle bindingen. Dit vermogen om gebroken structuren te "repareren" suggereert dat het model een diep begrip heeft geleerd van hoe atomen willen verbinden.

Uiteindelijk biedt dit onderzoek een nieuwe weg voor de ontdekking van geneesmiddelen. Het demonstreert dat wanneer data schaars is, we ons kunnen leunen op de fundamentele wetten van de fysica om de gaten op te vullen. Door de patroonherkenningskracht van moderne kunstmatige intelligentie te combineren met de rigoureuze nauwkeurigheid van machine-geleerde fysica, hebben de onderzoekers een instrument gecreëerd dat de enorme en complexe wereld van niet-standaard aminozuren kan navigeren. Deze capaciteit betekent dat wetenschappers nu een veel breder scala aan chemische mogelijkheden kunnen verkennen voor het creëren van nieuwe medicijnen, wat potentieel leidt tot therapieën die effectiever, langer houdbaar en in staat zijn om ziekten aan te pakken die voorheen buiten bereik lagen. Het werk beweert niet dat het elk probleem in eiwitontwerp heeft opgelost, maar het biedt een robuuste en generaliseerbare methode om een van de meest hardnekkige knelpunten in het vakgebied aan te pakken.