Heterozygous variants in intermediate-to-low penetrance FANC-family genes with emerging evidence in breast cancer patients: experience of a cancer genetics reference center in Colombia

يعد سرطان الثدي مرضاً يمس حياة الملايين، ومع ذلك، تظل الأسباب الكامنة وراء إصابة العديد من العائلات به لغزاً بالنسبة لهم. وبينما يعلم العلماء منذ زمن طويل أن التغيرات في جينين محددين، وهما BRCA1 وBRCA2، يمكن أن تزيد بشكل كبير من خطر إصابة المرأة بالمرض، فإن هذه الجينات الشهيرة لا تفسر سوى جزء من الحالات الوراثية. وفي العائلات المتبقية، غالباً ما يختبئ السبب الجيني في وضح النهار، متوارياً داخل شبكة واسعة من الجينات الأخرى التي تعمل معاً لإصلاح التلف في حمضنا النووي (DNA). وتُعرف إحدى هذه الشبكات باسم مسار "فانكوني أنيميا" (Fanconi anemia). وفي شكله الأكثر خطورة، عندما يرث الشخص نسخاً معطلة من هذه الجينات من كلا الوالدين، فإنه يسبب مرضاً نادراً يصيب الأطفال يُسمى "فانكوني أنيميا". ومع ذلك، عندما يرث الشخص نسخة واحدة معطلة فقط من أحد الوالدين، فإنه لا يصاب بمرض الطفولة هذا، بل يحمل بدلاً من ذلك ضعفاً خفياً قد يجعله أكثر عرضة للإصابة بسرطان الثدي في وقت لاحق من حياته. إن فهم كيفية سلوك هذه النسخ المنفردة في مختلف المجموعات السكانية أمر بالغ الأهمية، لأن التركيبة الجينية لسكان أمريكا اللاتينية كانت غائبة إلى حد كبير عن الخريطة العالمية لأبحاث السرطان.

في جنوب غرب كولومبيا، شرع فريق من الباحثين في مركز طبي عالي التخصص في سد هذه الفجوة. لقد راجعوا السجلات الطبية لـ 663 امرأة ورجل واحد تم تشخيص إصابتهم بسرطان الثدي وخضعوا لاختبارات جينية بين عامي 2013 و2025. كان هدفهم هو معرفة عدد المرضى الذين يحملون نسخة واحدة معدلة من الجينات الموجودة في عائلة "فانكوني أنيميا"، مع استبعاد جينات BRCA المعروفة. ركزوا تحديداً على الجينات التي يُعتقد أنها تحمل خطراً متوسطاً أو منخفضاً، بدلاً من الخطورة العالية جداً المرتبطة بالجينات الرئيسية. ومن خلال فحص الحمض النووي لهذه المجموعة المحددة، أمَل الباحثون في الكشف عن أنماط يمكن أن تساعد الأطباء في فهم من هم المعرضون للخطر ولماذا.

كشفت الدراسة أن ما يقرب من واحد من كل عشرة مرضى في هذه المجموعة يحمل متغيراً في أحد جينات "فانكوني" ذات الخطورة المتوسطة. وتحديداً، ظهرت 61 حالة من أصل 63 حالة إيجابية في الاختبار لهذا التغيير، مما يمثل نسبة انتشار بلغت 9.20 بالمائة. ويشير هذا الاكتشاف إلى أن هذه الجينات تلعب دوراً أكثر أهمية في مشهد سرطان الثدي في المنطقة مما تم توثيقه سابقاً. وكان معظم المرضى الذين يحملون هذه المتغيرات من النساء، بمتوسط عمر عند التشخيص بلغ 49 عاماً. وكانت الأورام التي أصابتهم متنوعة، لكن جزءاً ملحوظاً منها وقع ضمن فئة تُعرف باسم "سرطان الثدي ثلاثي السلبية" (triple-negative breast cancer)، وهو نوع غالباً ما يكون أكثر عدوانية وأصعب في العلاج. ومن بين المرضى المصابين بهذا النوع العدواني، وجد الباحثون تركيزاً أعلى للمتغيرات في جينات محددة، مما يشير إلى أن هذه التغيرات الجينية قد تكون مرتب_مرتبطة بهذا النوع المعين من المرض.

وعندما نظر العلماء عن كثب في الجينات المحددة المعنية، برزت ثلاثة جينات كأكثر المصادر شيوعاً لهذه المتغيرات، وهي: FANCM وFANCA وFANCD2. وقد شكلت هذه الجينات الثلاثة معاً أكثر من ثلثي النتائج. وكان الجين الأكثر تأثراً هو FANCM، يليه عن كثب FANCA وFANCD2. كما لاحظ الباحثون شيئاً مثيراً للاهتمام بشأن التغيرات المحددة الموجودة في الحمض النووي؛ حيث ظهر تعديل واحد معين في جين FANCM لدى خمسة مرضى غير مرتبطين من نفس المنطقة. ويشير هذا التكرار إلى أن هذا التغيير الجيني المحدد قد يكون نابعاً من سلف مشترك في المنطقة، وهي ظاهرة تُعرف باسم "تأثير المؤسس" (founder effect). ورغم أنه لم يثبت بعد أن هذا التغيير المحدد يسبب السرطان بحد ذاته، إلا أن ظهوره المتكرر لدى المرضى المحليين يجعله مرشحاً قوياً لمزيد من الدراسة.

كان التحدي الكبير في هذا العمل هو طبيعة التغيرات الجينية نفسها. ففي حوالي ثلثي الحالات، حدد الباحثون متغيرات صُنفت على أنها ذات "أهمية غير مؤكدة". وهذا يعني أنه بينما يكون التغيير في الحمض النووي حقيقياً، فإن المعرفة العلمية الحالية لا تسمح للأطباء بالجزم بما إذا كان يسبب السرطان أو أنه مجرد تغيير حميد. وهذا عدم اليقين شائع في المناطق التي تفتقر إلى قواعد بيانات كبيرة للمعلومات الجينية من السكان المحليين. فبدون هذه المراجع المحلية، يصعب التمييز بين ما إذا كان التغيير الجيني سمة محلية فريدة أو خطأً نادراً. ويسلط العدد المرتفع لهذه النتائج غير المؤكدة الضوء على الحاجة الملحة لقواعد بيانات جينومية في أمريكا اللاتينية، والتي من شأنها أن تسمح للأطباء بتفسير هذه النتائج بثقة أكبر.

وعلى الرغم من عدم اليقين المحيط بالعديد من التغيرات المحددة، فإن الدراسة تقدم صورة واضحة للبنية الجينية لسرطان الثدي في هذا الجزء من كولومبيا. فقد وجد الباحثون أن الجينات FANCM وFANCA وFANCD2 هي اللاعبون الرئيسيون في هذه الفئة ذات الخطورة المتوسطة. كما لاحظوا أن المرضى المصابين بسرطان الثدي ثلاثي السلبية كانوا أكثر عرضة لحمل متغيرات في FANCA وFANCM وFANCC. وهذا الارتباط مهم لأنه يشير إلى أن هؤلاء المرضى قد يستفيدون من علاجات محددة تستهدف آليات إصلاح الحمض النووي، مثل بعض أدوية العلاج الكيميائي أو العلاجات المستهدفة الجديدة. كما أشارت الدراسة إلى أن مريضاً ذكراً واحداً كان يحمل متغيراً، مما يذكر المتخصصين الطبيين بضرورة عدم إغفال الرجال المصابين بسرطان الثدي في برامج الفحص الجيني.

وقد كان الباحثون حذرين في الإشارة إلى حدود عملهم؛ فبما أن الدراسة اعتمدت على مراجعة السجلات الموجودة، لم يكن بإمكانها إثبات أن هذه التغيرات الجينية تسببت مباشرة في السرطان، كما لم يكن بإمكانها حساب المخاطر الدقيقة لأي فرد. كما أن مجموعة المرضى تم اختيارها من عيادة متخصصة، مما يعني أن النتائج قد لا تمثل كل شخص مصاب بسرطان الثدي في البلاد بدقة تامة. علاوة على على ذلك، تباينت تصميمات الاختبارات الجينية المستخدمة على مر السنين، مما قد يكون قد أثر على نوعية التغيرات التي تم اكتشافها. ومع ذلك، فإن اتساق النتائج عبر عدد كبير من المرضى يعطي وزناً للاستنتاج بأن هذه الجينات ذات صلة وثيقة.

في نهاية المطاف، تقدم هذه الدراسة طبقة جديدة من الفهم للأطباء والعائلات في جنوب غرب كولومبيا. فهي تؤكد أنه عندما لا تكون جينات BRCA المعروفة هي السبب، فإن جينات مسار "فانكوني أنيميا" هي الخطوة التالية المرجحة للبحث. إن اكتشاف "تأثير مؤسس" إقليمي محتمل والارتباط بأنواع الأورام العدوانية يوفران خارطة طريق للأبحاث المستقبلية. ومن خلال بناء قواعد بيانات جينية محلية ومواصلة دراسة هذه الجينات ذات الخطورة المتوسطة، يأمل العلماء في الانتقال من حالة عدم اليقين إلى الوضوح، لضمان حصول المرضى على أدق تقييمات المخاطر وأكثر الرعاية فعالية ممكنة. إن هذا العمل يؤكد أنه بينما يعتبر الشفرة الجينية عالمية، فإن القصة التي ترويها يمكن أن تختلف بشكل كبير من منطقة إلى أخرى، وفهم تلك القصص المحلية أمر ضروري لمستقبل رعاية مرضى السرطان.