Heterozygous variants in intermediate-to-low penetrance FANC-family genes with emerging evidence in breast cancer patients: experience of a cancer genetics reference center in Colombia

El cáncer de mama es una enfermedad que afecta a millones de vidas, pero para muchas familias, la razón por la que aparece sigue siendo un misterio. Aunque los científicos saben desde hace tiempo que los cambios en dos genes específicos, BRCA1 y BRCA2, pueden aumentar drásticamente el riesgo de que una mujer desarrolle la enfermedad, estos famosos genes solo explican una parte de los casos hereditarios. En las familias restantes, la causa genética a menudo se esconde a plena vista, resguardada en una vasta red de otros genes que trabajan juntos para reparar el daño en nuestro ADN. Una de estas redes se conoce como la vía de la anemia de Fanconi. En su forma más grave, cuando una persona hereda copias defectuosas de estos genes de ambos padres, provoca una rara enfermedad infantil llamada anemia de Fanconi. Sin embargo, cuando una persona hereda solo una copia defectuosa de un progenitor, no desarrolla la enfermedad infantil. En su lugar, porta una vulnerabilidad oculta que podría hacerla más susceptible al cáncer de mama más adelante en la vida. Comprender cómo se comportan estas copias únicas en diferentes poblaciones es crucial, porque la composición genética de las personas en América Latina ha estado mayoritariamente ausente del mapa mundial de la investigación del cáncer.

En el suroeste de Colombia, un equipo de investigadores de un centro médico de alta complejidad se propuso llenar este vacío. Revisaron los registros médicos de 663 mujeres y un hombre que habían sido diagnosticados con cáncer de mama y se habían sometido a pruebas genéticas entre 2013 y 2025. Su objetivo era ver cuántos de estos pacientes portaban una copia única y alterada de los genes de la familia de la anemia de Fanconi, excluyendo los conocidos genes BRCA. Se centraron específicamente en genes que se cree que conllevan un riesgo moderado o bajo, en lugar del riesgo muy alto asociado con los genes principales. Al examinar el ADN de este grupo específico, los investigadores esperaban descubrir patrones que pudieran ayudar a los médicos a comprender mejor quién está en riesgo y por qué.

El estudio reveló que casi uno de cada diez pacientes en este grupo portaba una variante en uno de estos genes de riesgo intermedio de la familia de Fanconi. Específicamente, 61 de los 663 pacientes dieron positivo para tal cambio, lo que representa una prevalencia del 9,20 por ciento. Este hallazgo sugiere que estos genes desempeñan un papel más significativo en el panorama del cáncer de mama de la región de lo que se había documentado anteriormente. Los pacientes que portaban estas variantes eran mayoritariamente mujeres, con una mediana de edad al momento del diagnóstico de 49 años. Los tumores que desarrollaron fueron diversos, pero una parte notable pertenecía a una categoría conocida como cáncer de mama triple negativo, un tipo que suele ser más agresivo y difícil de tratar. Entre los pacientes con este subtipo agresivo, los investigadores encontraron una mayor concentración de variantes en genes específicos, lo que sugiere que estos cambios genéticos podrían estar vinculados a esta forma particular de la enfermedad.

Cuando los científicos analizaron de cerca los genes específicos involucrados, tres destacaron como las fuentes más comunes de estas variantes: FANCM, FANCA y FANCD2. Juntos, estos tres genes representaron más de dos tercios de todos los hallazgos. El gen más frecuentemente afectado fue FANCM, seguido de cerca por FANCA y FANCD2. Los investigadores también notaron algo intrigante sobre los cambios específicos encontrados en el ADN. Una alteración particular en el gen FANCM apareció en cinco pacientes no relacionados de la misma región. Esta repetición sugiere que este cambio genético específico podría haberse originado de un ancestro común en la zona, un fenómeno conocido como efecto fundador. Si bien aún no se ha demostrado que este cambio específico cause cáncer por sí solo, su aparición repetida en pacientes locales lo convierte en un fuerte candidato para estudios posteriores.

Un desafío significativo en este trabajo fue la naturaleza de los cambios genéticos en sí mismos. En aproximadamente dos tercios de los casos, los investigadores identificaron variantes que fueron clasificadas como de significado incierto. Esto significa que, si bien el cambio en el ADN es real, el conocimiento científico actual aún no permite a los médicos decir con certeza si causa cáncer o si es inofensivo. Esta incertidumbre es común en regiones donde faltan bases de datos de información genética de poblaciones locales. Sin estos puntos de referencia locales, es difícil determinar si un cambio genético es un rasgo local único o un error raro. El alto número de estos resultados inciertos resalta la necesidad apremiante de bases de datos genómicas latinoamericanas, que permitirían a los médicos interpretar estos hallazgos con mayor confianza.

A pesar de la incertidumbre que rodea a muchos de los cambios específicos, el estudio ofrece una imagen clara de la arquitectura genética del cáncer de mama en esta parte de Colombia. Los investigadores encontraron que los genes FANCM, FANCA y FANCD2 son los actores principales en esta categoría de riesgo intermedio. También observaron que los pacientes con cáncer de mama triple negativo tenían más probabilidades de portar variantes en FANCA, FANCM y FANCC. Esta asociación es importante porque sugiere que estos pacientes podrían beneficiarse de tratamientos específicos que se dirigen a los mecanismos de reparación del ADN, como ciertos fármacos quimioterapéuticos o terapias dirigidas más nuevas. El estudio también señaló que un paciente masculino portaba una variante, recordando a los profesionales médicos que los hombres con cáncer de mama no deben ser pasados por alto en los programas de detección genética.

Los investigadores fueron cuidadosos al señalar los límites de su trabajo. Debido a que el estudio revisó registros existentes, no pudo probar que estos cambios genéticos causaran directamente el cáncer, ni pudo calcular el riesgo exacto para cualquier individuo. El grupo de pacientes también fue seleccionado de una clínica especializada, lo que significa que los resultados podrían no representar perfectamente a todas las personas con cáncer de mama en el país. Además, las pruebas genéticas utilizadas a lo largo de los años variaron en su diseño, lo que podría haber influido en qué cambios se detectaron. Sin embargo, la consistencia de los hallazgos en un gran número de pacientes otorga peso a la conclusión de que estos genes son relevantes.

En última instancia, este estudio ofrece una nueva capa de comprensión para los médicos y las familias en el suroeste de Colombia. Confirma que cuando los conocidos genes BRCA no son la causa, la vía de los genes de la anemia de Fanconi es un siguiente paso probable a investigar. El descubrimiento de un posible efecto fundador regional y el vínculo con tipos de tumores agresivos proporcionan una hoja de ruta para la investigación futura. Al construir bases de datos genéticas locales y continuar estudiando estos genes de riesgo intermedio, los científicos esperan pasar de la incertidumbre a la claridad, asegurando que los pacientes reciban las evaluaciones de riesgo más precisas y la atención más efectiva posible. El trabajo subraya que, si bien el código genético es universal, la historia que cuenta puede variar significativamente de una región a otra, y comprender esas historias locales es esencial para el futuro de la atención contra el cáncer.