Heterozygous variants in intermediate-to-low penetrance FANC-family genes with emerging evidence in breast cancer patients: experience of a cancer genetics reference center in Colombia

Le cancer du sein est une maladie qui touche des millions de vies, pourtant, pour de nombreuses familles, la raison pour laquelle elle frappe demeure un mystère. Bien que les scientifiques sachent depuis longtemps que des changements dans deux gènes spécifiques, BRCA1 et BRCA2, peuvent augmenter considérablement le risque de développer la maladie, ces gènes célèbres n'expliquent qu'une partie des cas héréditaires. Dans les familles restantes, la cause génétique se cache souvent à la vue de tous, nichée dans un vaste réseau d'autres gènes qui travaillent ensemble pour réparer les dommages causés à notre ADN. L'un de ces réseaux est connu sous le nom de voie de l'anémie de Fanconi. Dans sa forme la plus grave, lorsqu'une personne hérite de copies défectueuses de ces gènes de la part des deux parents, cela provoque une maladie infantile rare appelée anémie de Fanconi. Cependant, lorsqu'une personne n'hérite que d'une seule copie défectueuse d'un parent, elle ne développe pas la maladie infantile. Au lieu de cela, elle porte une vulnérabilité cachée qui pourrait la rendre plus susceptible de développer un cancer du sein plus tard dans la vie. Comprendre comment ces copies uniques se comportent dans différentes populations est crucial, car le patrimoine génétique des populations d'Amérique latine a été largement absent de la carte mondiale de la recherche sur le cancer.

Dans le sud-ouest de la Colombie, une équipe de chercheurs d'un centre médical de haute complexité s'est donné pour mission de combler cette lacune. Ils ont examiné les dossiers médicaux de 663 femmes et d'un homme qui avaient reçu un diagnostic de cancer du sein et avaient subi des tests génétiques entre 2013 et 2025. Leur objectif était de voir combien de ces patients portaient une copie unique et altérée des gènes de la famille de l'anémie de Fanconi, en excluant les gènes BRCA bien connus. Ils se sont concentrés spécifiquement sur les gènes censés porter un risque modéré ou faible, plutôt que sur le risque très élevé associé aux gènes majeurs. En examinant l'ADN de ce groupe spécifique, les chercheurs espéraient découvrir des modèles qui pourraient aider les médecins à mieux comprendre qui est à risque et pourquoi.

L'étude a révélé que près d'un patient sur dix dans ce groupe portait un variant dans l'un de ces gènes de risque intermédiaire de la famille de Fanconi. Plus précisément, 61 des 663 patients se sont révélés positifs pour un tel changement, représentant une prévalence de 9,20 pour cent. Cette découverte suggère que ces gènes jouent un rôle plus important dans le paysage du cancer du sein de la région que ce qui avait été documenté précédemment. Les patientes porteuses de ces variants étaient principalement des femmes, avec un âge médian au moment du diagnostic de 49 ans. Les tumeurs qu'elles ont développées étaient diverses, mais une partie notable appartenait à une catégorie connue sous le nom de cancer du sein triple négatif, un type de cancer souvent plus agressif et plus difficile à traiter. Parmi les patientes présentant ce sous-type agressif, les chercheurs ont trouvé une concentration plus élevée de variants dans des gènes spécifiques, suggérant que ces changements génétiques pourraient être liés à cette forme particulière de la maladie.

Lorsque les scientifiques ont examiné de plus près les gènes spécifiques impliqués, trois d'entre eux se sont distingués comme étant les sources les plus communes de ces variants : FANCM, FANCA et FANCD2. Ensemble, ces trois gènes représentaient plus des deux tiers de toutes les découvertes. Le gène le plus fréquemment affecté était FANCM, suivi de près par FANCA et FANCD2. Les chercheurs ont également remarqué quelque chose d'intriguant concernant les changements spécifiques trouvés dans l'ADN. Une altération particulière du gène FANCM est apparue chez cinq patients sans lien de parenté de la même région. Cette répétition suggère que ce changement génétique spécifique pourrait provenir d'un ancêtre commun dans la zone, un phénomène connu sous le nom d'effet fondateur. Bien que ce changement spécifique n'ait pas encore été prouvé comme causant le cancer en soi, sa réapparition répétée chez des patients locaux en fait un candidat sérieux pour des études approfondies.

Un défi important de ce travail a été la nature même des changements génétiques. Dans environ deux tiers des cas, les chercheurs ont identifié des variants classés comme ayant une signification incertaine. Cela signifie que, bien que le changement dans l'ADN soit réel, les connaissances scientifiques actuelles ne permettent pas encore aux médecins de dire avec certitude s'il provoque un cancer ou s'il est inoffensif. Cette incertitude est courante dans les régions où les grandes bases de données d'informations génétiques issues des populations locales font défaut. Sans ces points de référence locaux, il est difficile de déterminer si un changement génétique est un trait local unique ou une erreur rare. Le nombre élevé de ces résultats incertains souligne le besoin pressant de bases de données génomiques latino-américaines, qui permettraient aux médecins d'interpréter ces résultats avec une plus grande confiance.

Malgré l'incertitude entourant de nombreux changements spécifiques, l'étude offre une image claire de l'architecture génétique du cancer du sein dans cette partie de la Colombie. Les chercheurs ont constaté que les gènes FANCM, FANCA et FANCD2 sont les principaux acteurs de cette catégorie à risque intermédiaire. Ils ont également observé que les patientes atteintes de cancer du sein triple négatif étaient plus susceptibles de porter des variants dans FANCA, FANCM et FANCC. Cette association est importante car elle suggère que ces patientes pourraient bénéficier de traitements spécifiques ciblant les mécanismes de réparation de l'ADN, tels que certains médicaments de chimiothérapie ou de nouvelles thérapies ciblées. L'étude a également noté qu'un patient de sexe masculin portait un variant, rappelant aux professionnels de la santé que les hommes atteints de cancer du sein ne doivent pas être négligés dans les programmes de dépistage génétique.

Les chercheurs ont pris soin de noter les limites de leur travail. Comme l'étude s'est appuyée sur des dossiers existants, elle n'a pas pu prouver que ces changements génétiques causaient directement le cancer, ni calculer le risque exact pour n'importe quel individu. Le groupe de patients a également été sélectionné dans une clinique spécialisée, ce qui signifie que les résultats pourraient ne pas représenter parfaitement chaque personne atteinte de cancer du sein dans le pays. De plus, les tests génétiques utilisés au fil des années variaient dans leur conception, ce qui aurait pu influencer les changements détectés. Cependant, la cohérence des résultats sur un grand nombre de patients donne du poids à la conclusion selon laquelle ces gènes sont pertinents.

En fin de compte, cette étude offre une nouvelle couche de compréhension pour les médecins et les familles du sud-ouest de la Colombie. Elle confirme que lorsque les gènes BRCA bien connus ne sont pas la cause, la voie de l'anémie de Fanconi est une étape suivante probable à explorer. La découverte d'un potentiel effet fondateur régional et le lien avec les types de tumeurs agressives fournissent une feuille de route pour les recherches futures. En construisant des bases de données génétiques locales et en continuant à étudier ces gènes à risque intermédiaire, les scientifiques espèrent passer de l'incertitude à la clarté, afin de garantir que les patients reçoivent les évaluations de risque les plus précises et les soins les plus efficaces possibles. Ce travail souligne que, bien que le code génétique soit universel, l'histoire qu'il raconte peut varier considérablement d'une région à l'autre, et que la compréhension de ces histoires locales est essentielle pour l'avenir des soins contre le cancer.