Heterozygous variants in intermediate-to-low penetrance FANC-family genes with emerging evidence in breast cancer patients: experience of a cancer genetics reference center in Colombia

乳腺癌是一种影响了数百万人生活的疾病，但对于许多家庭来说，它为何袭来仍然是一个谜。虽然科学家早已知晓，两个特定基因（BRCA1 和 BRCA2）的变化会显著增加女性患该病的风险，但这些著名的基因仅能解释遗传性病例中的一部分。在剩余的家族中，遗传原因往往隐藏在显而易见之处，潜藏在一个庞大的、由其他协同工作以修复 DNA 损伤的基因网络之中。其中一个这样的网络被称为范科尼贫血（Fanconi anemia）通路。在最严重的形式中，当一个人从父母双方都继承了这些基因的损坏副本时，会导致一种罕见的儿童疾病——范科尼贫血。然而，当一个人仅从父母一方继承了一个损坏的副本时，他们并不会患上这种儿童疾病，而是携带了一种隐性的脆弱性，可能使他们在晚年更容易患上乳腺癌。了解这些单拷贝在不同人群中的表现至关重要，因为拉丁美洲人的遗传构成在很大程度上一直缺失于全球癌症研究的版图中。

在哥伦比亚西南部，一家高复杂度医疗中心的科研团队致力于填补这一空白。他们回顾了 2013 年至 2025 年间被诊断出患有乳腺癌并接受过基因检测的 663 名女性和 1 名男性的医疗记录。他们的目标是观察有多少患者携带了范科尼贫血家族基因中的单个变异副本（不包括广为人知的 BRCA 基因）。他们特别关注那些被认为具有中度或较低风险的基因，而非与主要基因相关的极高风险。通过对这一特定群体的 DNA 进行检查，研究人员希望揭示能够帮助医生更好地理解风险来源及其原因的模式。

研究显示，该群体中近十分之一的患者携带了这些中等风险范科尼基因中的一种变异。具体而言，在接受检测的 663 名患者中，有 61 人检测出此类变化，代表其患病率为 9.20%。这一发现表明，在这一地区的乳腺癌格局中，这些基因发挥着比以往文献记载更为重要的作用。携带这些变异的患者多为女性，诊断时的中位年龄为 49 岁。她们所患的肿瘤类型多样，但有相当一部分属于被称为三阴性乳腺癌的类别，这是一种通常更具侵略性且更难治疗的类型。在这些侵略性亚型的患者中，研究人员发现特定基因中的变异浓度更高，这暗示这些遗传变化可能与这种特定形式的疾病有关。

当科学家仔细观察涉及的具体基因时，有三个基因脱颖而出，成为这些变异最常见的来源：FANCM、FANCA 和 FANCD2。这三个基因共同解释了所有发现中的三分之二以上。受影响最频繁的基因是 FANCM，紧随其后的是 FANCA 和 FANCD2。研究人员还注意到关于 DNA 中特定变化的有趣现象。在 FANCM 基因中的一种特定改变出现在来自同一地区的五名互不相关的患者身上。这种重复出现表明，这种特定的遗传变化可能起源于该地区的共同祖先，即所谓的“创始人效应”（founder effect）。虽然这种特定的变化尚未被证实能独立导致癌症，但它在当地患者中的重复出现，使其成为了进一步研究的有力候选对象。

这项工作面临的一个重大挑战是遗传变化本身的性质。在约三分之二的病例中，研究人员识别出的变异被归类为“临床意义不明”。这意味着虽然 DNA 的变化是真实的，但目前的科学知识尚不足以让医生确定这种变化是致病的还是无害的。这种不确定性在缺乏本地人口遗传信息大型数据库的地区非常普遍。由于缺乏这些本地参考点，很难判断一个遗传变化是独特的局部特征还是罕见的错误。如此高比例的不确定结果凸显了建立拉丁美洲基因组数据库的迫切需求，这将使医生能够更有信心地解读这些发现。

尽管许多特定变化的性质仍存在不确定性，但这项研究为哥伦比亚这一部分的乳腺癌遗传结构提供了清晰的图景。研究人员发现，FANCM、FANCA 和 FANCD2 是这一中等风险类别的主要参与者。他们还观察到，患有三阴性乳腺癌的患者更有可能携带 FANCA、FANCM 和 FANCC 的变异。这种关联非常重要，因为它表明这些患者可能受益于针对 DNA 修复机制的特定治疗，例如某些化疗药物或新型靶向疗法。研究还指出有一名男性患者携带了变异，这提醒医疗专业人员在基因筛查计划中不应忽视患有乳腺癌的男性。

研究人员谨慎地指出了他们工作的局限性。由于该研究是对现有记录的回顾性研究，因此无法证明这些遗传变化直接导致了癌症，也无法计算任何个体的确切风险。此外，由于患者组选自一家专科诊所，这意味着研究结果可能无法完美代表该国的每一位乳腺癌患者。再者，多年来使用的基因检测设计各异，这可能会影响检测到的变化类型。然而，大量患者中发现的一致性为这些基因具有相关性这一结论提供了支持。

最终，这项研究为哥伦比亚西南部的医生和家庭提供了新的理解维度。它证实了当广为人知的 BRCA 基因并非诱因时，范科尼贫血通路基因是值得调查的下一个步骤。关于潜在区域创始人效应的发现以及与侵略性肿瘤类型的联系，为未来的研究提供了路线图。通过建立本地基因组数据库并继续研究这些中等风险基因，科学家们希望从不确定走向明晰，确保患者能够获得最准确的风险评估和最有效的护理。这项工作强调，虽然遗传密码是通用的，但它所讲述的故事在不同地区会有所不同，而理解这些地方性的故事对于癌症护理的未来至关重要。