Heterozygous variants in intermediate-to-low penetrance FANC-family genes with emerging evidence in breast cancer patients: experience of a cancer genetics reference center in Colombia

Borstkanker is een ziekte die miljoenen levens raakt, maar voor veel families blijft de reden waarom het toeslaat een mysterie. Hoewel wetenschappers al lang weten dat veranderingen in twee specifieke genen, BRCA1 en BRCA2, het risico op het ontwikkelen van de ziekte drastisch kunnen vergroten, verklaren deze beroemde genen slechts een deel van de erfelijke gevallen. In de overige families verbergt de genetische oorzaak zich vaak in het volle zicht, verscholen in een uitgestrekt netwerk van andere genen die samenwerken om schade aan ons DNA te herstellen. Eén dergelijke netwerk staat bekend als de Fanconi-anemie-route. In zijn meest ernstige vorm, wanneer een persoon defecte kopieën van deze genen van beide ouders erft, veroorzaakt het een zeldzame kinderziekte genaamd Fanconi-anemie. Echter, wanneer een persoon slechts één defecte kopie van een ouder erft, ontwikkelt diegene niet de kinderziekte. In plaats daarvan draagt die persoon een verborgen kwetsbaarheid in zich die hen later in het leven vatbaarder zou kunnen maken voor borstkanker. Het begrijpen van hoe deze enkele kopieën zich gedragen in verschillende populaties is cruciaal, omdat de genetische opbouw van mensen in Latijns-Amerika grotendeels ontbrak op de wereldwijde kaart van kankeronderzoek.

In Zuidwest-Colombia zetten een team van onderzoekers van een medisch centrum met een hoge complexiteit een stap om deze kloof te vullen. Ze keken terug naar de medische dossiers van 663 vrouwen en één man die gediagnosticeerd waren met borstkanker en tussen 2013 en 2025 genetische tests hadden ondergaan. Hun doel was om te zien hoeveel van deze patiënten een enkele, veranderde kopie van de genen in de Fanconi-anemie-familie droegen, exclusief de bekende BRCA-genen. Ze richtten zich specifiek op genen waarvan wordt aangenomen dat ze een matig of lager risico dragen, in plaats van het zeer hoge risico dat geassocieerd wordt met de belangrijke genen. Door het DNA van deze specifieke groep te onderzoeken, hoopten de onderzoekers patronen te ontdekken die artsen kunnen helpen beter te begrijpen wie er risico loopt en waarom.

De studie toonde aan dat bijna één op de tien patiënten in deze groep een variant droeg in een van deze genen met een intermediair risico. Specifiek testten 61 van de 663 patiënten positief op een dergelijke verandering, wat een prevalentie van 9,20 procent vertegenwoordigt. Deze bevinding suggereert dat deze genen een belangrijkere rol spelen in het landschap van borstkanker in de regio dan eerder gedocumenteerd. De patiënten die deze varianten droegen, waren voornamelijk vrouwen, met een mediane leeftijd bij diagnose van 49 jaar. De tumoren die zij ontwikkelden waren divers, maar een aanzienlijk deel viel in een categorie die bekend staat als drievoudig negatieve borstkanker, een type dat vaak agressiever en moeilijker te behandelen is. Bij de patiënten met dit agressieve subtype vonden de onderzoekers een hogere concentratie van varianten in specifieke genen, wat erop wijst dat deze genetische veranderingen mogelijk gelinkt zijn aan deze specifieke vorm van de ziekte.

Toen de wetenschappers nauwkeurig naar de specifieke betrokken genen keken, sprongen drie eruit als de meest voorkomende bronnen van deze varianten: FANCM, FANCA en FANCD2. Samen waren deze drie genen verantwoordelijk voor meer dan twee derde van alle bevindingen. Het meest frequente gen dat werd aangetast was FANCM, gevolgd door FANCA en FANCD2. De onderzoekers merkten ook iets intrigerends op over de specifieke veranderingen die in het DNA werden gevonden. Eén specifieke alteratie in het FANCM-gen kwam voor bij vijf ongerelateerde patiënten uit dezelfde regio. Deze herhaling suggereert dat deze specifieke genetische verandering afkomstig zou kunnen zijn van een gemeenschappelijke voorouder in het gebied, een fenomeen dat bekend staat als een founder effect (stichters-effect). Hoewel niet bewezen is dat deze specifieke verandering op zichzelf kanker veroorzaakt, maakt de herhaalde verschijning bij lokale patiënten het een sterke kandidaat voor verder onderzoek.

Een aanzienlijke uitdaging in dit werk was de aard van de genetische veranderingen zelf. In ongeveer twee derde van de gevallen identificeerden de onderzoekers varianten die werden geclassificeerd als zijnde van onzekere betekenis. Dit betekent dat hoewel de verandering in het DNA reëel is, de huidige wetenschappelijke kennis artsen nog niet met zekerheid laat zeggen of het kanker veroorzaakt of onschadelijk is. Deze onzekerheid is gebruikelijk in regio's waar grote databases met genetische informatie van lokale populaties ontbreken. Zonder deze lokale referentiepunten is het moeilijk te bepalen of een genetische verandering een uniek lokaal kenmerk is of een zeldzame fout. Het hoge aantal van deze onzekere resultaten benadrukt de dringende behoefte aan Latijns-Amerikaanse genomische databases, die artsen in staat zouden stellen deze bevindingen met grotere vertrouwen te interpreteren.

Ondanks de onzekerheid rondom veel van de specifieke veranderingen, biedt de studie een duidelijk beeld van de genetische architectuur van borstkanker in dit deel van Colombia. De onderzoekers vonden dat de genen FANCM, FANCA en FANCD2 de primaire spelers zijn in deze categorie met een intermediair risico. Ze observeerden ook dat patiënten met drievoudig negatieve borstkanker eerder varianten in FANCA, FANCM en FANCC droegen. Deze associatie is belangrijk omdat het suggereert dat deze patiënten mogelijk baat kunnen hebben bij specifieke behandelingen die gericht zijn op DNA-herstelmechanismen, zoals bepaalde chemotherapiemedicijnen of nieuwere gerichte therapieën. De studie merkte ook op dat één mannelijke patiënt een variant droeg, wat medische professionals eraan herinnert dat mannen met borstkanker niet over het hoofd gezien mogen worden in genetische screeningsprogramma's.

De onderzoekers waren zorgvuldig in het vermelden van de beperkingen van hun werk. Omdat de studie terugkeek op bestaande dossiers, kon het niet bewijzen dat deze genetische veranderingen direct de kanker veroorzaakten, noch kon het het exacte risico voor een individu berekenen. De groep patiënten werd ook geselecteerd uit een gespecialiseerde kliniek, wat betekent dat de resultaten de persoon met borstkanker in het hele land mogelijk niet perfect vertegenwoordigen. Bovendien varieerden de gebruikte genetische tests over de jaren heen in hun ontwerp, wat de detectie van bepaalde veranderingen had kunnen beïnvloeden. De consistentie van de bevindingen over een groot aantal patiënten geeft echter gewicht aan de conclusie dat deze genen relevant zijn.

Uiteindelijk biedt deze studie een nieuwe laag van begrip voor artsen en families in Zuidwest-Colombia. Het bevestigt dat wanneer de bekende BRCA-genen niet de oorzaak zijn, de genen van de Fanconi-anemie-route de waarschijnlijke volgende stap zijn om te onderzoeken. De ontdekking van een potentieel regionaal founder effect en de link met agressieve tumortypen biedt een routekaart voor toekomstig onderzoek. Door lokale genetische databases op te bouwen en door te gaan met het bestuderen van deze genen met een intermediair risico, hopen wetenschappers van onzekerheid naar helderheid te bewegen, zodat patiënten de meest nauwkeurige risicobeoordelingen en de meest effectieve zorg mogelijk kunnen ontvangen. Het werk onderstreept dat hoewel de genetische code universeel is, het verhaal dat het vertelt aanzienlijk kan variëren van de ene regio naar de andere, en het begrijpen van die lokale verhalen is essentieel voor de toekomst van de oncologische zorg.