Heterozygous variants in intermediate-to-low penetrance FANC-family genes with emerging evidence in breast cancer patients: experience of a cancer genetics reference center in Colombia

O câncer de mama é uma doença que toca milhões de vidas, mas para muitas famílias, o motivo pelo qual ela atinge permanece um mistério. Embora os cientistas saibam há muito tempo que alterações em dois genes específicos, BRCA1 e BRCA2, podem aumentar dramaticamente o risco de uma mulher desenvolver a doença, esses genes famosos explicam apenas uma parte dos casos hereditários. Nas famílias restantes, a causa genética muitas vezes se esconde à vista de todos, guardada em uma vasta rede de outros genes que trabalham juntos para reparar danos ao nosso DNA. Uma dessas redes é conhecida como via da anemia de Fanconi. Em sua forma mais grave, quando uma pessoa herda cópias defeituosas desses genes de ambos os pais, isso causa uma doença infantil rara chamada anemia de Fanconi. No entanto, quando uma pessoa herda apenas uma cópia defeituosa de um progenitor, ela não desenvolve a doença infantil. Em vez disso, carrega uma vulnerabilidade oculta que pode torná-la mais suscetível ao câncer de mama mais tarde na vida. Compreender como essas cópias únicas se comportam em diferentes populações é crucial, pois a composição genética das pessoas na América Latina tem sido amplamente ausente do mapa global da pesquisa sobre o câncer.

No sudoeste da Colômbia, uma equipe de pesquisadores de um centro médico de alta complexidade partiu para preencher essa lacuna. Eles analisaram os registros médicos de 663 mulheres e um homem que foram diagnosticados com câncer de mama e realizaram testes genéticos entre 2013 e 2025. O objetivo era ver quantos desses pacientes carregavam uma única cópia alterada dos genes da família da anemia de Fanconi, excluindo os conhecidos genes BRCA. Eles focaram especificamente em genes que se acredita carregar um risco moderado ou baixo, em vez do risco muito alto associado aos genes principais. Ao examinar o DNA deste grupo específico, os pesquisadores esperavam descobrir padrões que pudessem ajudar os médicos a entender melhor quem está em risco e por quê.

O estudo revelou que quase um em cada dez pacientes neste grupo carregava uma variante em um desses genes de risco intermediário da família de Fanconi. Especificamente, 61 dos 663 pacientes testaram positivo para tal mudança, representando uma prevalência de 9,20 por cento. Essa descoberta sugere que esses genes desempenham um papel mais significativo no cenário do câncer de mama da região do que o anteriormente documentado. As pacientes que carregavam essas variantes eram majoritariamente mulheres, com uma mediana de idade no diagnóstico de 49 anos. Os tumores que desenvolveram eram diversos, mas uma parte notável enquadrava-se em uma categoria conhecida como câncer de mama triplo-negativo, um tipo que é frequentemente mais agressivo e difícil de tratar. Entre as pacientes com esse subtipo agressivo, os pesquisadores encontraram uma maior concentração de variantes em genes específicos, sugerindo que essas mudanças genéticas podem estar ligadas a esta forma específica da doença.

Quando os cientistas olharam de perto para os genes específicos envolvidos, três se destacaram como as fontes mais comuns dessas variantes: FANCM, FANCA e FANCD2. Juntos, esses três genes foram responsáveis por mais de dois terços de todos os achados. O gene afetado mais frequente foi o FANCM, seguido de perto pelo FANCA e FANCD2. Os pesquisadores também notaram algo intrigante sobre as mudanças específicas encontradas no DNA. Uma alteração particular no gene FANCM apareceu em cinco pacientes não relacionados da mesma região. Essa repetição sugere que essa mudança genética específica pode ter se originado de um ancestral comum na área, um fenômeno conhecido como efeito fundador. Embora essa mudança específica ainda não tenha sido comprovada como causadora de câncer por si só, sua aparência repetida em pacientes locais a torna uma forte candidata para estudos futuros.

Um desafio significativo neste trabalho foi a natureza das próprias mudanças genéticas. Em cerca de dois terços dos casos, os pesquisadores identificaram variantes que foram classificadas como tendo significância incerta. Isso significa que, embora a mudança no DNA seja real, o conhecimento científico atual ainda não permite que os médicos digam com certeza se ela causa câncer ou se é inofensiva. Essa incerteza é comum em regiões onde grandes bancos de dados de informações genéticas de populações locais estão ausentes. Sem esses pontos de referência locais, é difícil distinguir se uma mudança genética é um traço local único ou um erro raro. O alto número desses resultados incertos destaca a necessidade premente de bancos de dados genômicos latino-americanos, que permitiriam aos médicos interpretar esses achados com maior confiança.

Apesar da incerteza em torno de muitas das mudanças específicas, o estudo fornece um quadro claro da arquitetura genética do câncer de mama nesta parte da Colômbia. Os pesquisadores descobriram que os genes FANCM, FANCA e FANCD2 são os principais protagonistas nesta categoria de risco intermediário. Eles também observaram que pacientes com câncer de mama triplo-negativo tinham maior probabilidade de carregar variantes nos genes FANCA, FANCM e FANCC. Essa associação é importante porque sugere que essas pacientes podem se beneficiar de tratamentos específicos que visam mecanismos de reparo de DNA, como certos medicamentos quimioterápicos ou novas terapias direcionadas. O estudo também observou que um paciente do sexo masculino carregava uma variante, lembrando aos profissionais médicos que homens com câncer de mama não devem ser negligenciados nos programas de triagem genética.

Os pesquisadores foram cuidadosos ao notar os limites de seu trabalho. Como o estudo analisou registros existentes, não pôde provar que essas mudanças genéticas causaram diretamente o câncer, nem pôde calcular o risco exato para qualquer indivíduo. O grupo de pacientes também foi selecionado de uma clínica especializada, o que significa que os resultados podem não representar perfeitamente todas as pessoas com câncer de mama no país. Além disso, os testes genéticos utilizados ao longo dos anos variaram em seu design, o que poderia ter influenciado quais mudanças foram detectadas. No entanto, a consistência dos achados em um grande número de pacientes confere peso à conclusão de que esses genes são relevantes.

Em última análise, este estudo oferece uma nova camada de compreensão para médicos e famílias no sudoeste da Colômbia. Ele confirma que, quando os conhecidos genes BRCA não são a causa, a via dos genes da anemia de Fanconi é um próximo passo provável a ser investigado. A descoberta de um potencial efeito fundador regional e a ligação com tipos de tumores agressivos fornecem um roteiro para pesquisas futuras. Ao construir bancos de dados genéticos locais e continuar estudando esses genes de risco intermediário, os cientistas esperam passar da incerteza para a clareza, garantindo que os pacientes recebam as avaliações de risco mais precisas e o cuidado mais eficaz possível. O trabalho ressalta que, embora o código genético seja universal, a história que ele conta pode variar significativamente de uma região para outra, e compreender essas histórias locais é essencial para o futuro do cuidado contra o câncer.