Heterozygous variants in intermediate-to-low penetrance FANC-family genes with emerging evidence in breast cancer patients: experience of a cancer genetics reference center in Colombia

Il cancro al seno è una malattia che tocca milioni di vite, eppure per molte famiglie il motivo per cui colpisce rimane un mistero. Sebbene gli scienziati sappiano da tempo che le alterazioni in due geni specifici, BRCA1 e BRCA2, possano aumentare drasticamente il rischio di sviluppare la malattia, questi famosi geni spiegano solo una parte dei casi ereditari. Nelle restanti famiglie, la causa genetica spesso si nasconde in piena vista, celata in una vasta rete di altri geni che lavorano insieme per riparare i danni al nostro DNA. Una di queste reti è nota come via della anemia di Fanconi. Nella sua forma più grave, quando una persona eredita copie difettose di questi geni da entrambi i genitori, si verifica una rara malattia infantile chiamata anemia di Fanconi. Tuttavia, quando una persona eredita una sola copia difettosa da un genitore, non sviluppa la malattia infantile. Al contrario, porta con sé una vulnerabilità nascosta che potrebbe renderla più suscettibile al cancro al seno in età successiva. Comprendere come queste singole copie si comportino in diverse popolazioni è fondamentale, poiché la composizione genetica delle persone in America Latina è stata in gran parte assente dalla mappa globale della ricerca sul cancro.

Nel sud-ovest della Colombia, un team di ricercatori di un centro medico ad alta complessità si è posto l'obiettivo di colmare questa lacuna. Hanno esaminato le cartelle cliniche di 663 donne e un uomo che erano stati diagnosticati con cancro al seno e che avevano sottoposto un test genetico tra il 2013 e il 2025. Il loro obiettivo era vedere quanti di questi pazienti portassero una singola copia alterata dei geni della famiglia della anemia di Fanconi, escludendo i noti geni BRCA. Si sono concentrati specificamente su geni che si ritiene portino un rischio moderato o inferiore, piuttosto che sul rischio molto elevato associato ai geni principali. Esaminando il DNA di questo gruppo specifico, i ricercatori speravano di scoprire modelli che potessero aiutare i medici a comprendere meglio chi è a rischio e perché.

Lo studio ha rivelato che quasi un paziente su dieci in questo gruppo portava una variante in uno di questi geni della anemia di Fanconi a rischio intermedio. Nello specifico, 61 dei 663 pazienti sono risultati positivi a tale cambiamento, rappresentando una prevalenza del 9,20 percento. Questo dato suggerisce che questi geni giochino un ruolo più significativo nel panorama del cancro al seno nella regione rispetto a quanto precedentemente documentato. Le pazienti che portavano queste varianti erano principalmente donne, con un'età mediana alla diagnosi di 49 anni. I loro tumori erano diversificati, ma una parte notevole rientrava in una categoria nota come cancro al seno triplo negativo, un tipo che è spesso più aggressivo e difficile da trattare. Tra i pazienti con questo sottotipo aggressivo, i ricercatori hanno trovato una maggiore concentrazione di varianti in geni specifici, suggerendo che questi cambiamenti genetici potrebbero essere legati a questa particolare forma della malattia.

Quando gli scienziati hanno esaminato da vicino i geni specifici coinvolti, tre si sono distinti come le fonti più comuni di queste varianti: FANCM, FANCA e FANCD2. Insieme, questi tre geni hanno rappresentato più di due terzi di tutti i risultati. Il gene più frequentemente colpito è stato FANCM, seguito da vicino da FANCA e FANCD2. I ricercatori hanno anche notato qualcosa di intrigante riguardo ai cambiamenti specifici trovati nel DNA. Un'alterazione particolare nel gene FANCM è apparsa in cinque pazienti non correlati della stessa regione. Questa ripetizione suggerisce che questo specifico cambiamento genetico potrebbe essere originato da un antenato comune nell'area, un fenomeno noto come effetto del fondatore. Sebbene non sia ancora stato dimostrato che questo specifico cambiamento causi il cancro da solo, la sua ripetuta apparizione nei pazienti locali lo rende un forte candidato per ulteriori studi.

Una sfida significativa in questo lavoro è stata la natura stessa dei cambiamenti genetici. In circa due terzi dei casi, i ricercatori hanno identificato varianti che erano classificate come aventi un significato incerto. Ciò significa che, sebbene il cambiamento nel DNA sia reale, la conoscenza scientifica attuale non permette ancora ai medici di dire con certezza se esso causi il cancro o sia innocuo. Questa incertezza è comune nelle regioni in cui mancano grandi database di informazioni genetiche dalle popolazioni locali. Senza questi punti di riferimento locali, è difficile distinguere se un cambiamento genetico sia un tratto locale unico o un errore raro. L'alto numero di questi risultati incerti evidenzia la necessità urgente di database genomici latinoamericani, che permetterebbero ai medici di interpretare questi risultati con maggiore fiducia.

Nonostante l'incertezza che circonda molti dei cambiamenti specifici, lo studio fornisce un quadro chiaro dell'architettura genetica del cancro al seno in questa parte della Colombia. I ricercatori hanno scoperto che i geni FANCM, FANCA e FANCD2 sono i protagonisti principali in questa categoria a rischio intermedio. Hanno anche osservato che le pazienti con cancro al seno triplo negativo avevano maggiori probabilità di portare varianti in FANCA, FANCM e FANCC. Questa associazione è importante perché suggerisce che queste pazienti potrebbero beneficiare di trattamenti specifici che mirano ai meccanoli di riparazione del DNA, come certi farmaci chemioterapici o nuove terapie mirate. Lo studio ha inoltre notato che un paziente maschio portava una variante, ricordando ai professionisti medici che gli uomini con cancro al seno non dovrebbero essere trascurati nei programmi di screening genetico.

I ricercatori sono stati attenti a sottolineare i limiti del loro lavoro. Poiché lo studio ha esaminato le cartelle cliniche esistenti, non poteva provare che questi cambiamenti genetici causassero direttamente il cancro, né poteva calcolare il rischio esatto per ogni individuo. Anche il gruppo di pazienti è stato selezionato da una clinica specializzata, il che significa che i risultati potrebbero non rappresentare perfettamente ogni persona con cancro al seno nel paese. Inoltre, i test genetici utilizzati nel corso degli anni variavano nel loro design, il che avrebbe potuto influenzare quali cambiamenti venivano rilevati. Tuttavia, la coerenza dei risultati attraverso un gran numero di pazienti conferisce peso alla conclusione che questi geni siano rilevanti.

In definitiva, questo studio offre un nuovo livello di comprensione per i medici e le famiglie nel sud-ovest della Colombia. Conferma che quando i noti geni BRCA non sono la causa, la via della anemia di Fanconi è il prossimo passo probabile da investigare. La scoperta di un potenziale effetto del fondatore regionale e il legame con i tipi di tumore aggressivi forniscono una tabella di marcia per la ricerca futura. Costruendo database genetici locali e continuando a studiare questi geni a rischio intermedio, gli scienziati sperano di passare dall'incertezza alla chiarezza, garantendo che i pazienti ricevano le valutazioni del rischio più accurate e le cure più efficaci possibili. Il lavoro sottolinea che, sebbene il codice genetico sia universale, la storia che racconta può variare significativamente da una regione all'altra, e comprendere queste storie locali è essenziale per il futuro dell'assistenza oncologica.