The 103Pd-DOTMP complex for conversion electron and Auger electron therapy of bone metastatic tumor cells

إن السرطان الذي ينتشر إلى العظام حالة مأساوية، وغالبًا ما تسبب آلامًا شديدة وتجعل العظام هشة بما يكفي لتنكسر بسهولة. وبينما يكون الهدف الأساسي من العلاج غالبًا هو تخفيف الألم، يأمل الأطباء أيضًا في تقليص حجم الأورم التي تسبب هذا الضرر. إحدى الطرق للقيام بذلك هي إرسال جسيمات مشعة مباشرة إلى العظم، حيث تطلق طاقة لقتل الخلايا السرطانية المجاورة. ومع ذلك، هناك توازن دقيق يجب مراعاته؛ إذ يجب أن يكون الإشعاع قويًا بما يكفي لتدمير الورم، ولكن ضعيفًا بما يكفي لتجنب إلحاق الضرر بنخاع العظم، وهو النسيج الرخو داخل العظام الذي ينتج خلايا الدم. فإذا سافر الإشعاع لمسافة بعيدة جدًا، فإنه يضر بالنخاع، وإذا سافر لمسافة قصيرة جدًا، فإنه يخطئ الهدف. لطالما بحث العلماء عن نوع من الإشعاع يتوقف قبيل الوصول إلى النخاع مباشرة، ولكنه يصل في الوقت نفسه إلى الخلايا السرطانية الجاثمة على سطح العظم تمامًا.

وفي هذا البحث، وجه الباحثون اهتمامهم إلى نوع معين من الجسيمات يسمى "إلكترون أوجيه" (Auger electron). هذه الإلكترونات عبارة عن دفعات صغيرة من الطاقة تسافر مسافة مجهرية فقط، تعادل تقريبًا عرض خلية واحدة أو اثنتين. ولأن مداها قصير جدًا، يمكنها تدمير الخلية السرطانية دون إيذاء جيرانها الأصحاء، بشرًا ما كان المصدر المشع بجانب تلك الخلية المحددة أو بداخلها مباشرة. وهناك نوع آخر من الجسيمات، وهو "إلكترون التحويل" (conversion electron)، والذي يسافر لمسافة أبعد قلي bit، مغطيًا بضعة أقطار خلوية. وقد حقق فريق من العلماء من بولندا وفرنسا مؤخرًا في مدى إمكانية استخدام معدن مشع محدد، وهو البالاديوم-103، لإيصال هذه الجسيمات قصيرة المدى إلى أورام العظام. أرادوا معرفة ما إذا كان بإمكانهم ربط هذا المعدن بجزيء يلتصق بالعظام بشكل طبيعي، مما يخلق سلاحًا مستهدفًا يطلق طاقته بالضبط حيث تشتد الحاجة إليها.

ركز الباحثون على البالاديوم-103 لأنه يُستخدم بالفعل على نطاق واسع في علاج سرطان البروستاتا، مما يعني أنه من السهل إنتاجه بكميات كبيرة نسبيًا. وعندما يتحلل هذا المعدن، فإنه يتحول إلى عنصر مختلف وهو الروديوم-103m، والذي يطلق بعد ذلك فيضًا من إلكترونات أوجيه وإلكترونات التحويل. كان التحدي الذي واجهه الفريق هو إيجاد "قفص" كيميائي يحمل البالاديوم بإحكام حتى لا يتسرب قبل وصوله إلى العظم. وقد اختاروا جزيئًا يسمى DOTMP، وهو هيكل حلقي له أذرع يمكنها الإمساك بذرات المعادن. ومن المعروف أن هذا الجزيء يلتصق بقوة بالمكون المعدني للعظام، تمامًا كما يلتصق المغناطيس بباب الثلاجة. قام العلماء بتخليق مركب عبر ربط البالاديوم بحلقة DOTMP هذه، ثم اختبروا مدى تماسكها ومدى فعاليتها في قتل الخلايا السرطانية.

أظهرت النتتائج أن المركب الجديد كان ناجحًا في عدة مجالات رئيسية. فقد كانت الرابطة الكيميائية بين البالاديوم وحلقة DOTMP قوية، وأظهر الجزيء ألفة عالية جدًا للمعادن العظمية، حيث التصق حوالي 95 بالمائة من المركب بمادة تشبه العظام في أنبوب اختبار. ومع ذلك، اكتشف الفريق مشكلة صغيرة ولكنها مهمة: عندما تحلل الباليديوم إلى روديوم، تحررت حوالي 10 بالمائة من ذرات الروديوم الجديدة من الحلقة وطفت بعيدًا. وهذه ظاهرة معروفة في هذا النوع من التحلل الإشعاعي، حيث يمكن للتغير المفاجئ في شحنة الذرة أن يقطع الروابط الكيميائية التي تمسك بها. وبينما يعني هذا أن قدرًا صغيرًا من المواد المشعة قد يتيه بعيدًا، إلا أن الأغلبية بقيت في مكانها، مستعدة للقيام بعملها.

جاءت النتيجة الأكثر إثارة للدهشة عندما اختبر الباحثون مدى قدرة هذا المركب المشع على قتل الخلايا السرطانية. فقد استخدموا نوعين من الخلايا السرطانية التي تنتشر كثيرًا إلى العظام: إحداهما من المبيض والأخرى من البروستاتا. توقعوا أن تكون الإلكترونات قصيرة المدى فعالة للغاية في تدمير هذه الخلايا. وبدلاً من ذلك، ثبت أن المركب كان أقل سمية بكثير مما كانوا يأملون. فقد كان أقل فعالية بشكل ملحوظ في قتل الخلايا مقارنة بالأدوية المشعة الأخرى التي تطلق جسيمات "بيتا"، والتي تسافر لمسافات أبعد بكثير ويمكنها الاختراق عبر عدة طبقات من الخلايا. وأدرك الباحثون أن السبب في هذه الفعالية المنخفضة هو موقع المركب؛ إذ التصق جزيء DOTMP بخارج الخلايا أو بسطح العظم ولكنه لم يدخل الخلايا نفسها. وبما أن إلكترونات أوجيه تسافر مسافة ضئيلة جدًا، فلم تتمكن من الوصول إلى نواة الخلية — وهي مركز القيادة الذي يحتوي على الحمض النووي (DNA) — ما لم يكن المصدر المشع موجودًا بالفعل داخل الخلية. وبدون دخول الخلية، لم تستطع الإلكترونات قصيرة المدى إحداث ضرر كافٍ لقتل الورم.

قدمت هذه النتيجة درسًا واضحًا للعلاجات المستقبلية. فقد أظهرت الدراسة أنه بينما يتميز مركب البالاديوم-DOTMP بالاستقرار والالتصاق الجيد بالعظام، فإن نوع الإشعاع الذي ينبعث منه يتطلب طريقة توصيل محددة للغاية. فلكي تعمل هذه الجسيمات قصيرة المدى، يجب أن يدخل الدواء المشع إلى داخل الخلية السرطية أو يلتصق مباشرة بسطحها؛ فمجرد الالتصاق بالعظم بالقرب منها ليس كافيًا. كما قارن الباحثون نتائجهم بمركب بالاديوم مختلف درسوه سابقًا، وكان قادرًا على دخول الخلية والارتباط بالحمض النووي. كان ذلك المركب السابق أكثر سمية للخلايا بكثير، مما يؤكد أن الموقع هو كل شيء لهذا النوع من العلاج. وخلص الفريق إلى أنه من أجل نجاح علاج إلكترونات أوجيه في علاج نقائل العظام، يجب تصميم الدواء بحيث يخترق الخلية، وليس مجرد الجلوس على العظم.

كما سلطت الدراسة الض الضوء على إمكانية استخدام البالاديوم-103 كـ "مولد داخل الجسم" (in vivo generator)، وهو مصطلح يصف نظامًا يتحلل فيه ذرة أم طويلة العمر إلى ذرة ابنة قصيرة العمر وعالية النشاط داخل الجسم مباشرة. وهذا يسمح للمريض بالحصول على فوائد الروديوم قصير العمر دون صعوبة التعامل مع مادة تختفي في أقل من ساعة. وبالرغم من فقدان 10 بالمائة من الذرة الابنة، يظل النظام مرشحًا صالحًا لمزيد من التطوير، بشرط تحسين آلية التوصيل. وأشار الباحثون إلى أن هذا النهج يمكن أن يكمل العلاجات الحالية، مما يوفر وسيلة لاستهداف التجمعات المجهرية من الخلايا السراسية التي تكون صغيرة جدًا بحيث لا يمكن رؤيتها ولكنها مسؤولة عن انتشار المرض. ومن خلال فهم المكان الذي يفشل فيه الإشعاع بدقة، يمكن للعلماء الآن صقل تصميماتهم لضمان وصول الجيل القادم من هذه الأدوية إلى داخل الخلية، وتحويل هذه الأداة الواعدة والمحدودة إلى علاج قوي لسرطان العظام.