The 103Pd-DOTMP complex for conversion electron and Auger electron therapy of bone metastatic tumor cells

Le cancer qui se propage aux os est une maladie dévastatrice, provoquant souvent une douleur intense et rendant les os assez fragiles pour se briser facilement. Bien que l'objectif principal du traitement soit souvent le soulagement de la douleur, les médecins espèrent également réduire la taille des tumeurs qui causent les dommages. L'un des moyens d'y parvenir consiste à envoyer des particules radioactives directement vers l'os, où elles libèrent de l'énergie pour tuer les cellules cancéreuses à proximité. Cependant, il faut trouver un équilibre délicat. Le rayonnement doit être assez fort pour détruire la tumeur, mais assez faible pour ne pas endommager la moelle osseuse, ce tissu mou à l'intérieur des os qui crée les cellules sanguines. Si le rayonnement voyage trop loin, il nuit à la moelle ; s'il voyage trop peu, il rate le cancer. Les scientifiques cherchent depuis longtemps un type de rayonnement qui s'arrête juste avant la moelle, tout en atteignant les cellules cancéreuses situées juste sur la surface de l'os.

Dans cette recherche, les chercheurs ont porté leur attention sur un type spécifique de particule appelé électron Auger. Il s'agit de minuscules bouffées d'énergie qui ne parcourent qu'une distance microscopique, environ la largeur d'une ou deux cellules. Comme elles parcourent une distance si courte, elles peuvent détruire une cellule cancéreuse sans blesser ses voisines saines, à condition que la source radioactive soit située juste à côté de ou à l'intérieur de cette cellule spécifique. Un autre type de particule, l'électron de conversion, voyage un peu plus loin, couvrant quelques diamètres cellulaires. Une équipe de scientifiques polonais et français a récemment étudié si un métal radioactif spécifique, le palladium-103, pourrait être utilisé pour administrer ces particules à courte portée aux tumeurs osseuses. Ils voulaient voir s'ils pouvaient attacher ce métal à une molécule qui colle naturellement à l'os, créant ainsi une arme ciblée qui libère son énergie exactement là où elle est nécessaire.

Les chercheurs se sont concentrés sur le palladium-103 car il est déjà largement utilisé en médecine pour traiter le cancer de la prostate, ce qui signifie qu'il est relativement facile à produire en grandes quantités. Lorsque ce métal se désintègre, il se transforme en un élément différent, le rhodium-103m, qui libère ensuite un déluge d'électrons Auger et de conversion. Le défi de l'équipe était de trouver une « cage » chimique pour maintenir le palladium en sécurité afin qu'il ne s'échappe pas avant d'atteindre l'os. Ils ont choisi une molécule appelée DOTMP, une structure en forme d'anneau dotée de bras capables de saisir des atomes métalliques. Cette molécule est connue pour adhérer fortement au composant minéral de l'os, un peu comme un aimant colle à la porte d'un réfrigérateur. Les scientifiques ont synthétisé un complexe en liant le palladium à cet anneau de DOTMP, puis ont testé la solidité de l'union et l'efficacité avec laquelle il pouvait tuer les cellules cancéreuses.

Les résultats ont montré que le nouveau complexe a réussi dans plusieurs domaines clés. La liaison chimique entre le palladium et l'anneau de DOTMP était forte, et la molécule a montré une très haute affinité pour les minéraux osseux, avec environ 95 % du complexe adhérant à un matériau de type osseux dans un tube à essai. Cependant, l'équipe a découvert un problème mineur mais significatif : lorsque le palladium se désintègre en rhodium, environ 10 % des nouveaux atomes de rhodium se détachent de l'anneau et flottent au loin. C'est un phénomène connu avec ce type de désintégration radioactive, où le changement soudain de charge de l'atome peut rompre les liaisons chimiques qui le retiennent. Bien que cela signifie qu'une petite quantité de matériel radioactif puisse s'égarer, la majorité reste en place, prête à accomplir sa tâche.

La découverte la plus surprenante est survenue lorsque les chercheurs ont testé l'efficacité de ce complexe radioactif pour tuer les cellules cancéreuses. Ils ont utilisé deux types de cellules cancéreuses qui se propagent fréquemment aux os : l'une provenant de l'ovaire et l'autre de la prostate. Ils s'attendaient à ce que les électrons à courte portée soient très efficaces pour détruire ces cellules. Au lieu de cela, le complexe s'est avéré beaucoup moins toxique qu'ils ne l'espéraient. Il était nettement moins efficace pour tuer les cellules que d'autres médicaments radioactifs émettant des particules bêta, qui voyagent beaucoup plus loin et peuvent percer plusieurs couches de cellules. Les chercheurs ont réalisé que la raison de cette faible efficacité était l'emplacement du complexe. La molécule de DOTMP s'est fixée à l'extérieur des cellules ou à la surface de l'os, mais n'est pas entrée dans les cellules elles-mêmes. Comme les électrons Auger parcourent une distance si infime, ils ne pouvaient pas atteindre le noyau de la cellule — le centre de commande contenant l'ADN — à moins que la source radioactive ne soit déjà à l'intérieur. Sans entrer dans la cellule, les électrons à courte portée ne pouvaient tout simplement pas causer assez de dommages pour tuer la tumeur.

Ce résultat a fourni une leçon claire pour les traitements futurs. L'étude a démontré que, bien que le complexe palladium-DOTMP soit stable et adhère bien à l'os, le type de rayonnement qu'il émet nécessite une méthode d'administration très spécifique. Pour que ces particules à courte portée fonctionnent, le médicament radioactif doit soit pénétrer dans la cellule cancéreuse, soit se fixer directement à sa surface. Se contenter de coller à l'os à proximité ne suffit pas. Les chercheurs ont également comparé leurs résultats à un autre composé de palladium qu'ils avaient étudié précédemment, lequel était capable de pénétrer dans la cellule et de se lier à l'ADN. Ce composé précédent était beaucoup plus toxique pour les cellules, confirmant que l'emplacement est primordial pour ce type de thérapie. L'équipe a conclu que pour que la thérapie par électrons Auger réussisse dans le traitement des métastases osseuses, le médicament doit être conçu pour pénétrer la cellule, et non simplement pour se poser sur l'os.

L'étude a également souligné le potentiel d'utiliser le palladium-103 comme un « générateur in vivo », un terme décrivant un système où un atome parent à longue durée de vie se désintègre en un atome fils à courte durée de vie et hautement actif, directement à l'intérieur du corps. Cela permet au patient de bénéficier des avantages du rhodium à courte durée de vie sans la difficulté de manipuler une substance qui disparaît en moins d'une heure. Malgré la perte de 10 % de l'atome fils, le système reste un candidat viable pour un développement ultérieur, à condition que le mécanisme de délivrance soit amélioré. Les chercheurs ont noté que cette approche pourrait compléter les traitements existants, offrant un moyen de cibler des amas microscopiques de cellules cancéreuses, trop petits pour être vus, mais responsables de la propagation de la maladie. En comprenant exactement pourquoi le rayonnement échoue, les scientifiques peuvent désormais affiner leurs conceptions pour s'assurer que la prochaine génération de ces médicaments pénètre à l'intérieur de la cellule, transformant un outil prometteur mais limité en un traitement puissant contre le cancer des os.