The 103Pd-DOTMP complex for conversion electron and Auger electron therapy of bone metastatic tumor cells

Krebs, der in die Knochen streut, ist ein verheerender Zustand, der oft starke Schmerzen verursacht und die Knochen so fragil macht, dass sie leicht brechen können. Während das primäre Ziel der Behandlung oft die Schmerzlinderung ist, hoffen Ärzte auch darauf, die Tumore zu verkleinern, die den Schaden verursachen. Eine Möglichkeit besteht darin, radioaktive Partikel direkt in den Knochen zu senden, wo sie Energie freisetzen, um benachbarte Krebszellen abzutöten. Dabei muss jedoch ein empfindliches Gleichgewicht gewahrt werden. Die Strahlung muss stark genug sein, um den Tumor zu zerstören, aber schwach genug, um das Knochenmark – das weiche Gewebe im Inneren der Knochen, das Blutzellen bildet – nicht zu schädigen. Wenn die Strahlung zu weit reicht, schädigt sie das Mark; wenn sie zu wenig reicht, erreicht sie den Tumor nicht. Wissenschaftler suchen schon lange nach einer Art von Strahlung, die kurz vor dem Mark stoppt, aber dennoch die Tumorzellen erreicht, die direkt auf der Knochenoberfläche sitzen.

In dieser Suche haben Forscher ihre Aufmerksamkeit auf eine spezielle Art von Partikel namens Auger-Elektron gelenkt. Dies sind winzige Energieausbrüche, die nur eine mikroskopische Distanz zurücklegen, etwa die Breite einer einzelnen Zelle oder zweier. Da sie eine so geringe Reichweite haben, können sie eine Krebszelle zerstören, ohne deren gesunde Nachbarn zu verletzen, vorausgesetzt, die radioaktive Quelle befindet sich direkt neben oder innerhalb dieser spezifischen Zelle. Ein anderer Typ von Partikeln, das Konversionselektron, legt ein Stück weiter zurück, nämlich einige Zelldurchmesser. Ein Team von Wissenschaftlern aus Polen und Frankreich untersuchte kürzlich, ob ein spezifisches radioaktives Metall, Palladium-103, verwendet werden kann, um diese kurzreichweitigen Partikel an Knochentumore zu liefern. Sie wollten sehen, ob sie dieses Metall an ein Molekül binden können, das natürlich an den Knochen haftet, um eine gezielte Waffe zu schaffen, die ihre Energie genau dort freisetzt, wo sie benötigt wird.

Die Forscher konzentrierten sich auf Palladium-103, da es bereits weit verbreitet in der Medizin zur Behandlung von Prostatakrebs eingesetzt wird, was bedeutet, dass es relativ einfach in großen Mengen produziert werden kann. Wenn dieses Metall zerfällt, verwandelt es sich in ein anderes Element, Rhodium-103m, welches dann eine Flut von Auger- und Konversionselektronen freisetzt. Die Herausforderung für das Team bestand darin, einen chemischen „Käfig“ zu finden, der das Palladium sicher hält, damit es nicht ausläuft, bevor es den Knochen erreicht. Sie wählten ein Molekül namens DOTMP, eine ringförmige Struktur mit Armen, die Metallatome greifen können. Dieses Molekül ist dafür bekannt, stark an die mineralische Komponente des Knochens zu haften, ähnlich wie ein Magnet an einer Kühlschranktür haftet. Die Wissenschaftler synthetisierten einen Komplex, indem sie das Palladium an den DOTMP-Ring banden, und testeten dann, wie gut er zusammenhielt und wie effektiv er Krebszellen abtöten konnte.

Die Ergebnisse zeigten, dass der neue Komplex in mehreren Schlüsselbereichen erfolgreich war. Die chemische Bindung zwischen dem Palladium und dem DOTMP-Ring war stark, und das Molekül zeigte eine sehr hohe Affinität zu Knochenmineralien, wobei etwa 9ung Prozent des Komplexes in einem Reagenzglas an knochenähnlichem Material hafteten. Das Team entdeckte jedoch ein kleines, aber signifikantes Problem: Wenn das Palladium zu Rhodium zerfiel, brachen etwa 10 Prozent der neuen Rhodium-Atome aus dem Ring aus und driften davon. Dies ist ein bekanntes Phänomen bei dieser Art von radioaktivem Zerfall, bei dem die plötzliche Änderung der Ladung des Atoms die chemischen Bindungen, die das Atom halten, sprengen kann. Obwohl dies bedeutet, dass ein kleiner Teil des radioaktiven Materials umherwandern könnte, blieb die Mehrheit an Ort und Stelle, bereit, ihre Arbeit zu verrichten.

Die überraschendste Erkenntnis kam, als die Forscher testeten, wie gut dieser radioaktive Komplex Krebszellen abtötete. Sie verwendeten zwei Arten von Krebszellen, die häufig in die Knochen streuen: eine aus dem Ovar (Eierstock) und eine aus der Prostata. Sie erwarteten, dass die kurzreichweitigen Elektronen hocheffektiv bei der Zerstörung dieser Zellen sein würden. Stattdessen erwies sich der Komplex als viel weniger toxisch, als sie gehofft hatten. Er war signifikant weniger effektiv beim Abtöten der Zellen als andere radioaktive Medikamente, die Beta-Partikel aussenden, welche viel weiter reisen und durch mehrere Zellschichten hindurchstoßen können. Die Forscher erkannten, dass der Grund für diese geringe Wirksamkeit der Standort des Komplexes war. Das DOTMP-Molekül haftete an der Außenseite der Zellen oder an der Knochenoberfläche, drang aber nicht in die Zellen selbst ein. Da die Auger-Elektronen eine so winzige Distanz zurücklegen, konnten sie den Zellkern – das Kontrollzentrum, das die DNA enthält – nicht erreichen, es sei denn, die radioaktive Quelle befand sich bereits innerhalb der Zelle. Ohne in die Zelle einzudringen, konnten die kurzreichweitigen Elektronen einfach nicht genug Schaden anrichten, um den Tumor zu töten.

Dieses Ergebnis lieferte eine klare Lektion für zukünftige Behandlungen. Die Studie zeigte, dass der Palladium-DOTMP-Komplex zwar stabil ist und gut am Knochen haftet, die von ihm emittierte Art der Strahlung jedoch eine sehr spezifische Verabreichungsmethode erfordert. Damit diese kurzreichweitigen Partikel funktionieren, muss das radioaktive Medikament entweder in die Krebszelle gelangen oder sich direkt an deren Oberfläche heften. Einfach nur in der Nähe des Knochens zu haften, reicht nicht aus. Die Forscher verglichen ihre Ergebnisse auch mit einer anderen Palladiumverbindung, die sie zuvor untersucht hatten und die in der Lage war, in die Zelle einzudringen und an die DNA zu binden. Diese vorherige Verbindung war viel toxischer für die Zellen, was bestätigte, dass der Ort entscheidend für diese Art von Therapie ist. Das Team kam zu dem Schluss, dass für den Erfolg der Auger-Elektronen-Therapie bei Knochenmetastasen das Medikament so konzipiert sein muss, dass es die Zelle durchdringt und nicht nur auf dem Knochen sitzt.

Die Studie hob auch das Potenzial hervor, Palladium-103 als „In-vivo-Generator“ zu nutzen, ein Begriff, der ein System beschreibt, bei dem ein langlebiges Mutteratom direkt im Körper in ein kurzlebiges, hochaktives Tochteratom zerfällt. Dies ermöglicht es dem Patienten, die Vorteile des kurzlebigen Rhodiums zu erhalten, ohne die Schwierigkeiten handhaben zu müssen, die mit einer Substanz verbunden sind, die in weniger als einer Stunde verschwindet. Trotz des 10-prozentigen Verlusts des Tochteratoms bleibt das System ein lebensfähiger Kandidat für die weitere Entwicklung, sofern der Verabreichungsmechanismus verbessert wird. Die Forscher merkten an, dass dieser Ansatz bestehende Behandlungen ergänzen könnte, indem er einen Weg bietet, mikroskopische Cluster von Krebszellen zu bekämpfen, die zu klein sind, um gesehen zu werden, aber für die Ausbreitung der Krankheit verantwortlich sind. Durch das Verständnis dessen, warum die Strahlung genau scheitert, können Wissenschaftler nun ihre Designs verfeinern, um sicherzustellen, dass die nächste Generation dieser Medikamente in die Zelle gelangt und ein bisher vielversprechendes, aber begrenztes Werkzeug in eine wirkungsvolle Behandlung für Knochenkrebs verwandelt wird.