The 103Pd-DOTMP complex for conversion electron and Auger electron therapy of bone metastatic tumor cells

Kanker die zich naar de botten verspreidt is een verwoestende aandoening, die vaak hevige pijn veroorzaakt en botten zo broos maakt dat ze gemakkelijk kunnen breken. Hoewel het primaire doel van de behandeling vaak pijnverlichting is, hopen artsen ook de tumoren die de schade veroorzaken te verkleinen. Een manier om dit te doen is door radioactieve deeltjes direct naar het bot te sturen, waar ze energie vrijgeven om nabijgelegen kankercellen te doden. Er moet echter een delicaat evenwicht worden gevonden. De straling moet sterk genoeg zijn om de tumor te vernietigen, maar zwak genoeg om het beenmerg, het zachte weefsel binnen de botten dat bloedcellen aanmaakt, te vermijden. Als de straling te ver reist, beschadigt het het merg; als het te weinig reist, mist het de kanker. Wetenschappers zoeken al lang naar een type straling dat net voor het merg stopt, maar nog steeds de kankercellen bereikt die zich direct op het botoppervlak bevinden.

In deze zoektocht hebben onderzoekers hun aandacht gericht op een specifiek type deeltje genaamd een Auger-elektron. Dit zijn minuscule energiebuien die slechts een microscopische afstand afleggen, ongeveer de breedte van een enkele cel of twee. Omdat ze een zo korte reikwijdte hebben, kunnen ze een kankercel vernietigen zonder de gezonde buurcellen te beschadigen, mits de radioactieve bron vlak naast of binnen die specifieke cel zit. Een ander type deeltje, het conversie-elektron, reist iets verder en legt enkele celdiameters af. Een team wetenschappers uit Polen en Frankrijk heeft onlangs onderzocht of een specifiek radioactief metaal, palladium-103, gebruikt kan worden om deze kort-reikende deeltjes naar bottumoren te leveren. Ze wilden zien of ze dit metaal aan een molecuul konden koppelen dat van nature aan bot hecht, om zo een gericht wapen te creëren dat zijn energie precies afgeeft waar dat nodig is.

De onderzoekers richtten zich op palladium-103 omdat dit al breed wordt gebruikt in de geneeskunde voor de behandeling van prostaatkanker, wat betekent dat het relatief eenvoudig in grote hoeveelheden geproduceerd kan worden. Wanneer dit metaal vervalt, transformeert het in een ander element, rhodium-103m, dat vervolgens een vloedgolf aan Auger- en conversie-elektronen vrijgeeft. De uitdaging voor het team was om een chemische "kooi" te vinden die het palladium veilig vasthoudt, zodat het niet weglekt voordat het het bot bereikt. Ze kozen een molecuul genaamd DOTMP, een ringvormige structuur met armen die metaalatomen kunnen grijpen. Dit molecuul staat erom bekend sterk te plakken aan het minerale component van bot, vergelijkbaar met hoe een magneet aan een koelkastdeur plakt. De wetenschappers synthetiseerden een complex door het palladium aan deze DOTMP-ring te binden en testten vervolgens hoe goed het bij elkaar bleef en hoe effectief het kankercellen kon doden.

De resultaten toonden aan dat het nieuwe complex succesvol was op verschillende belangrijke gebieden. De chemische binding tussen het palladium en de DOTMP-ring was sterk, en het molecuul vertoonde een zeer hoge affiniteit voor botmineralen, waarbij ongeveer 95 procent van het complex aan botachtig materiaal bleef plakken in een reageerbuis. Het team ontdekte echter een klein maar significant probleem: wanneer het palladium verviel naar rhodium, brak ongeveer 10 procent van de nieuwe rhodiumatomen los van de ring en dreef weg. Dit is een bekend fenomeen bij dit type radioactief verval, waarbij de plotselinge verandering in de lading van het atoom de chemische bindingen die het vasthouden kan doen knappen. Hoewel dit betekent dat een kleine hoeveelheid radioactief materiaal kan ronddwalen, bleef de meerderheid op zijn plaats, klaar om zijn werk te doen.

De meest verrassende bevinding kwam toen de onderzoekers testten hoe effectief dit radioactieve complex kankercellen doodde. Ze gebruikten twee soorten kankercellen die zich veelmatig naar botten verspreiden: één uit de eierstok en één uit de prostaat. Ze verwachtten dat de kort-reikende elektronen zeer effectief zouden zijn bij het vernietigen van deze cellen. In plaats daarvan bleek het complex veel minder toxisch te zijn dan ze hadden gehoopt. Het was aanzienlijk minder effectief in het doden van de cellen dan andere radioactieve medicijnen die bèta-deeltjes uitzenden, die veel verder reizen en door verschillende lagen cellen heen kunnen dringen. De onderzoekers realiseerden zich dat de reden voor deze lage effectiviteit de locatie van het complex was. Het DOTMP-molecuul plakte aan de buitenkant van de cellen of aan het botoppervlak, maar drong de cellen zelf niet binnen. Omdat de Auger-elektronen een zo kleine afstand afleggen, konden ze de celkern — het commando centrum dat het DNA bevat — niet bereiken, tenzij de radioactieve bron zich al in de cel bevond. Zonder de cel binnen te dringen, konden de kort-reikende elektronen simpelweg niet genoeg schade aanrichten om de tumor te doden.

Deze uitkomst bood een duidelijke les voor toekomstige behandelingen. De studie toonde aan dat hoewel het palladium-DOTMP-complex stabiel is en goed aan bot hecht, het type straling dat het uitzendt een zeer specifieke leveringsmethode vereist. Voor deze kort-reikende deeltjes moet het radioactieve medicijn ofwel in de kankercel komen, of direct aan het oppervlak ervan hechten. Alleen in de buurt van het bot blijven zitten is niet voldoende. De onderzoekers vergeleken hun resultaten ook met een ander palladiumverbinding die ze eerder hadden bestudeerd, die in staat was de cel binnen te dringen en zich aan het DNA te binden. Dat vorige verbinding was veel toxischer voor de cellen, wat bevestigde dat locatie alles is voor dit soort therapie. Het team concludeerde dat voor het slagen van de Auger-elektronentherapie bij de behandeling van botmetastasen, het medicijn zo ontworpen moet worden dat het de cel penetreert, en niet alleen op het bot zit.

De studie benadrukte ook het potentieel van het gebruik van palladium-103 als een "in vivo generator", een term die een systeem beschrijft waarbij een langlevende ouder-atoom vervalt in een kortlevend, zeer actief dochter-atoom, rechtstreeks in het lichaam. Dit stelt de patiënt in staat om de voordelen van het kortlevende rhodium te ontvangen zonder de moeilijkheid van het hanteren van een stof die in minder dan een uur verdwijnt. Ondanks het verlies van 10 procent van het dochter-atoom, blijft het systeem een levensvatbare kandidaat voor verdere ontwikkeling, mits de leveringsmethode wordt verbeteren. De onderzoekers merkten op dat deze aanpak bestaande behandelingen zou kunnen aanvullen, door een manier te bieden om microscopische clusters van kankercellen aan te pakken die te klein zijn om gezien te worden, maar die verantwoordelijk zijn voor de verspreiding van de ziekte. Door precies te begrijpen waar de straling faalt, kunnen wetenschappers nu hun ontwerpen verfijnen om ervoor te zorgen dat de volgende generatie van deze medicijnen in de cel komt, waardoor een veelbelovend maar beperkt instrument wordt omgezet in een krachtige behandeling voor botkanker.