The 103Pd-DOTMP complex for conversion electron and Auger electron therapy of bone metastatic tumor cells

Il cancro che si diffonde alle ossa è una condizione devastante, che spesso causa un dolore intenso e rende le ossa così fragili da rompersi facilmente. Sebbene l'obiettivo principale del trattamento sia spesso il sollievo dal dolore, i medici sperano anche di rimpicciolire i tumori che causano il danno. Un modo per farlo è inviare particelle radioattive direttamente all'osso, dove rilasciano energia per uccidere le cellule cancerose vicine. Tuttavia, è necessario trovare un delicato equilibrio. La radiazione deve essere abbastanza forte da distruggere il tumore, ma abbastanza debole da evitare di danneggiare il midollo osseo, il tessuto molle all'interno delle ossa che produce le cellule del sangue. Se la radiazione viaggia troppo lontano, danneggia il midollo; se viaggia troppo poco, manca il bersaglio delle cellule cancerose. Gli scienziati cercano da tempo un tipo di radiazione che si fermi appena prima del midollo, ma che raggiunga comunque le cellule tumorali situate proprio sulla superficie dell'osso.

In questa ricerca, i ricercatori hanno rivolto la loro attenzione a un tipo specifico di particella chiamata elettrone Auger. Si tratta di minuscoli impulsi di energia che viaggiano solo una distanza microscopica, circa la larghezza di una singola cellula o due. Poiché viaggiano per un intervallo così breve, possono distruggere una cellula cancerosa senza ferire i suoi vicini sani, a condizione che la fonte radioattiva si trovi proprio accanto o all'interno di quella specifica cellella. Un altro tipo di particella, l'elettrone di conversione, viaggia un po' più lontano, coprendo alcuni diametri cellulari. Un team di scienziati polacchi e francesi ha recentemente indagato se un metallo radioattivo specifico, il palladio-103, potesse essere utilizzato per veicolare queste particelle a corto raggio alle neoplasie ossee. Volevano vedere se potevano attaccare questo metallo a una molecola che aderisce naturalmente all'osso, creando un'arma mirata che rilasci la sua energia esattamente dove necessario.

I ricercatori si sono concentrati sul palladio-103 perché è già ampiamente utilizzato in medicina per il trattamento del tumore alla prostata, il che significa che è relativamente facile produrlo in grandi quantità. Quando questo metallo decade, si trasforma in un elemento diverso, il rodio-103m, che poi rilascia un'ondata di elettroni Auger e di conversione. La sfida del team è stata trovare una "gabbia" chimica per trattenere il palladio in modo sicuro, affinché non fuoriesca prima di raggiungere l'osso. Hanno scelto una molecola chiamata DOTMP, una struttura ad anello con braccia capaci di afferrare gli atomi metallici. Questa molecola è nota per aderire fortemente alla componente minerale dell'osso, proprio come un magnete si attacca alla porta di un frigorifero. Gli scienziati hanno sintetizzato un complesso legando il palladio all'anello DOTMP e hanno poi testato quanto bene questo tenesse insieme e quanto fosse efficace nel uccidere le cellule cancerose.

I risultati hanno dimostrato che il nuovo complesso è stato efficace in diverse aree chiave. Il legame chimico tra il pallardo e l'anello DOTMP era forte e la molecola ha mostrato un'altissima affinità per i minerali ossei, con circa il 95 percento del complesso che aderiva a materiale simile all'osso in un test in provetta. Tuttavia, il team ha scoperto un problema piccolo ma significativo: quando il palladio decadeva in rodio, circa il 10 percento dei nuovi atomi di rodio si staccava dall'anello e fluttuava via. Questo è un fenomeno noto con questo tipo di decadimento radioattivo, in cui il cambiamento improvviso della carica dell'atomo può spezzare i legami chimici che lo tengono fermo. Sebbene ciò significhi che una piccola quantità di materiale radioattivo possa vagare via, la maggior parte è rimasta sul posto, pronta a svolgere il proprio lavoro.

La scoperta più sorprendente è avvenuta quando i ricercatori hanno testato quanto bene questo complesso radioattivo uccidesse le cellule cancerose. Hanno utilizzato due tipi di cellule cancerose che si diffondono frequentemente alle ossa: una dell'ovaio e una della prostata. Si aspettavano che gli elettroni a corto raggio fossero altamente efficaci nel distruggere queste cellule. Inveve, il complesso si è rivelato molto meno tossico di quanto sperassero. Era significativamente meno efficace nell'uccidere le cellule rispetto ad altri farmaci radioattivi che emettono particelle beta, le quali viaggiano molto più lontano e possono trapassare diversi strati di cellule. I ricercatori si sono resi conto che la ragione di questa scarsa efficacia era la posizione del complesso. La molecola DOTMP aderiva all'esterno delle cellule o alla superficie dell'osso, ma non entrava nelle cellule stesse. Poiché gli elettroni Auger viaggiano per una distanza così esigua, non potevano raggiungere il nucleo della cellula — il centro di comando che contiene il DNA — a meno che la fonte radioattiva non fosse già all'interno. Senza entrare nella cellula, gli elettroni a corto raggio semplicemente non potevano causare danni sufficienti per uccidere il tumore.

Questo risultato ha fornito una lezione chiara per i trattamenti futuri. Lo studio ha dimostrato che, sebbene il complesso palladio-DOTMP sia stabile e aderisca bene all'osso, il tipo di radiazione che emette richiede un metodo di somministrazione molto specifico. Affinché queste particelle a corto raggio funzionino, il farmaco radioattivo deve entrare nella cellula cancerosa o attaccarsi direttamente alla sua superficie. Non basta semplicemente aderire all'osso nelle vicinanze. I ricercatori hanno anche confrontato i loro risultati con un diverso composto di palladio che avevano studiato in precedenza, il quale era in grado di entrare nella cellula e legarsi al DNA. Quel precedente composto era molto più tossico per le cellule, confermando che la posizione è tutto per questo tipo di terapia. Il team ha concluso che, affinché la terapia con elettroni Auger abbia successo nel trattamento delle metastasi ossee, il farmaco deve essere progettato per penetrare nella cellula, non solo per sostare sull'osso.

Lo studio ha inoltre evidenziato il potenziale dell'uso del palladio-103 come "generatore in vivo", un termine che descrive un sistema in cui un atomo genitore a lunga durata decade in un atomo figlio a breve durata e altamente attivo proprio all'interno del corpo. Ciò consente al paziente di ricevere i benefici del rodio a breve durata senza la difficoltà di gestire una sostanza che scompare in meno di un'ora. Nonostante la perdita del 10 percento dell'atomo figlio, il sistema rimane un candidato praticabile per ulteriori sviluppi, a condizione che il meccanismo di consegna venga migliorato. I ricercatori hanno osservato che questo approccio potrebbe integrare i trattamenti esistenti, offrendo un modo per colpire micro-ammassi di cellule cancerose che sono troppo piccoli per essere visti, ma che sono responsabili della diffusione della malattia. Comprendendo esattamente dove la radiazione fallisce, gli scienziati possono ora perfezionare i loro progetti per garantire che la prossima generazione di questi farmaci entri nella cellula, trasformando uno strumento promettente ma limitato in un potente trattamento per il cancro alle ossa.