The 103Pd-DOTMP complex for conversion electron and Auger electron therapy of bone metastatic tumor cells

El cáncer que se propaga a los huesos es una condición devastadora, que a menudo causa un dolor intenso y hace que los huesos sean lo suficientemente frágiles como para romperse con facilidad. Si bien el objetivo principal del tratamiento suele ser el alivio del dolor, los médicos también esperan reducir el tamaño de los tumores que causan el daño. Una forma de lograr esto es enviando partículas radiactivas directamente al hueso, donde liberan energía para matar las células cancerosas cercanas. Sin embargo, hay un equilibrio delicado que mantener. La radiación debe ser lo suficientemente fuerte como para destruir el tumor, pero lo suficientemente débil como para evitar dañar la médula ósea, el tejido blando dentro de los huesos que crea las células sanguíneas. Si la radiación viaja demasiado lejos, daña la médula; si viaja muy poco, no alcanza las células cancerosas. Los científicos han buscado durante mucho tiempo un tipo de radiación que se detenga justo antes de la médula, pero que aun así alcance las células tumorales situadas justo en la superficie del hueso.

En esta búsqueda, los investigadores han centrado su atención en un tipo específico de partícula llamada electrón Auger. Estos son diminutos estallidos de energía que viajan solo una distancia microscópica, aproximadamente el ancho de una o dos células. Debido a que viajan un rango tan corto, pueden destruir una célula cancerosa sin dañar a sus vecinas sanas, siempre que la fuente radiactiva esté justo al lado de o dentro de esa célula específica. Otro tipo de partícula, el electrón de conversión, viaja un poco más, cubriendo algunos diámetros celulares. Un equipo de científicos de Polonia y Francia investigó recientemente si un metal radiactivo específico, el paladio-103, podría utilizarse para entregar estas partículas de corto alcance a los tumores óseos. Querían ver si podían unir este metal a una molécula que se adhiere naturalmente al hueso, creando un arma dirigida que libere su energía exactamente donde se necesita.

Los investigadores se centraron en el paladio-103 porque ya se utiliza ampliamente en medicina para tratar el cáncer de próstata, lo que significa que es relativamente fácil producirlo en grandes cantidades. Cuando este metal decae, se transforma en un elemento diferente, el rodio-103m, que luego libera una inundación de electrones Auger y de conversión. El desafío del equipo fue encontrar una "jaula" química para sujetar el paladio de forma segura para que no se filtrara antes de llegar al hueso. Eligieron una molécula llamada DOTMP, una estructura en forma de anillo con brazos que pueden agarrar átomos metálicos. Esta molécula es conocida por adherirse fuertemente al componente mineral del hueso, de forma muy similar a como un imán se pega a la puerta de un refrigerador. Los científicos sintetizaron un complejo uniendo el paladio al anillo de DOTMP y luego probaron qué tan bien se mantenía unido y qué tan eficazmente podía matar las células cancerosas.

Los resultados mostraron que el nuevo complejo tuvo éxito en varias áreas clave. El enlace químico entre el paladio y el anillo de DOTMP era fuerte, y la molécula mostró una afinidad muy alta por los minerales óseos, con aproximadamente un 95 por ciento del complejo adhiriéndose a material similar al hueso en un tubo de ensayo. Sin embargo, el equipo descubrió un problema pequeño pero significativo: cuando el paladio decaía en rodio, alrededor del 10 por ciento de los nuevos átomos de rodio se desprendían del anillo y flotaban a la deriva. Este es un fenómeno conocido con este tipo de desintegración radiactiva, donde el cambio repentino en la carga del átomo puede romper los enlaces químicos que lo sujetan. Aunque esto significa que una pequeña cantidad de material radiactivo podría deambular, la mayoría se quedó en su lugar, lista para hacer su trabajo.

El hallazgo más sorprendente surgió cuando los investigadores probaron qué tan bien mataba este complejo radiactivo a las células cancerosas. Utilizaron dos tipos de células cancerosas que se propagan frecuentemente a los huesos: una del ovario y otra de la próstata. Esperaban que los electrones de corto alcance fueran altamente efectivos para destruir estas células. En cambio, el complejo resultó ser mucho menos tóxico de lo que esperaban. Fue significeldamente menos efectivo para matar las células que otros fármacos radiactivos que emiten partículas beta, las cuales viajan mucho más lejos y pueden atravesar varias capas de células. Los investigadores se dieron cuenta de que la razón de esta baja efectividad era la ubicación del complejo. La molécula de DOTMP se adhería al exterior de las células o a la superficie del hueso, pero no entraba en las células mismas. Dado que los electrones Auger viajan una distancia tan diminuta, no podían alcanzar el núcleo de la célula —el centro de mando que contiene el ADN— a menos que la fuente radiactiva estuviera ya dentro. Sin entrar en la célula, los electrones de corto alcance simplemente no podían causar suficiente daño para matar el tumor.

Este resultado proporcionó una lección clara para futuros tratamientos. El estudio demostró que, si bien el complejo de paladio-DOTMP es estable y se adhiere bien al hueso, el tipo de radiación que emite requiere un método de entrega muy específico. Para que estas partículas de corto alcance funcionen, el fármaco radiactivo debe entrar en la célula cancerosa o adherirse directamente a su superficie. Simplemente pegarse al hueso cercano no es suficiente. Los investigadores también compararon sus resultados con un compuesto de paladio diferente que habían estudiado previamente, el cual era capaz de entrar en la célula y unirse al ADN. Ese compuesto anterior era mucho más tóxico para las células, confirmando que la ubicación lo es todo para este tipo de terapia. El equipo concluyó que, para que la terapia con electrones Auger tenga éxito en el tratamiento de metástasis óseas, el fármaco debe diseñarse para penetrar la célula, no solo para posarse sobre el hueso.

El estudio también destacó el potencial de usar el paladio-103 como un "generador in vivo", un término que describe un sistema donde un átomo padre de larga duración decae en un átomo hija de vida corta y alta actividad directamente dentro del cuerpo. Esto permite que el paciente reciba los beneficios del rodio de vida corta sin la dificultad de manipular una sustancia que desaparece en menos de una hora. A pesar de la pérdida del 10 por ciento del átomo hija, el sistema sigue siendo un candidato viable para un mayor desarrollo, siempre que se mejore el mecanismo de entrega. Los investigadores señalaron que este enfoque podría complementar los tratamientos existentes, ofreciendo una forma de atacar cúmulos microscópicos de células cancerosas que son demasiado pequeños para ser vistos, pero que son responsables de la propagación de la enfermedad. Al comprender exactamente dónde falla la radiación, los científicos ahora pueden refinar sus diseños para asegurar que la próxima generación de estos fármacos entre en la célula, convirtiendo una herramienta prometedora pero limitada en un tratamiento poderoso para el cáncer de hueso.