RAPA triggers SFN-MDM2/p53 to alleviate pulmonary fibrosis via inhibiting AECII senescence

صُممت الرئتان لتكونا ناعمتين، إسفنجيتين، ومليئتين بالحويصلات الهوائية الصغيرة التي تسمح بمرور الأكسجين إلى الدم. وفي حالة تُعرف باسم التليف الرئوي مجهول السبب، يتم استبدال هذه البنية الدقيقة تدريجياً بأنسجة ندبية سميكة وصلبة. هذا المرض لا يرحم وغالباً ما يكون مميتاً، ولا يوجد له علاج حالياً. وبينما يمكن للأدوية الموجودة أن تبطئ من تقدم التندب، إلا أنها لا تستطيع عكس الضرر بمجرد وقوعه. تكمن جذور المشكلة غالباً في الخلايا التي تبطن الحويصلات الهوائية؛ فعندما تتعرض هذه الخلايا للإصابة، يمكن أن تدخل في حالة من الشيخوخة الدائمة، المعروفة باسم "الهرم" (senescence). وبدلاً من إصلاح نفسها، تتوقف هذه الخلايا الهرمة عن الانقسام وتبدأ في إطلاق إشارات ضارة تشجع الخلايا المجاورة على التحول إلى مصانع لإنتاج الندبات. هذه العملية، التي تسمى الانتقال الظهاري-المتوسط (epithelial-mesenchymal transition)، تحول بطانة الرئة الواقية إلى النسيج ذاته الذي يسدها ويدمرها. ويعد إيجاد طريقة لمنع هذه الخلايا من الهرم أو لعكس تحولها هدفاً حاسماً للباحثين الساعين لعلاج هذا المرض الفتاك.

لقد شرع فريق من الباحثين في البحث عن حل من خلال النظر في الأدوية المعتمدة بالفعل للاستخدام البشري ولكن قد تكون لها فوائد غير متوقعة للرئتين. بدأوا باستخدام برامج حاسوبية قوية لمسح مكتبات هائلة من البيانات الجينية. كان الهدف هو العثور على دواء يمكنه عكس التغيرات الجينية المحددة التي تحدث عندما تبدأ خلايا الرئة في التندب. أشارت التحليلات الحاسوبية إلى دواء معروف يسمى "راباميسين" (rapamycin)، والذي يُستخدم عادةً لمنع رفض الأعضاء بعد عمليات الزرع. أشارت البيانات إلى أن هذا الدواء يمكن أن يمنع التغيرات الخلوية التي تؤدي إلى التليف. ولاختبار هذه الفكرة، لجأ العلماء إلى الأنظمة الحية، فاستخدموا أولاً خلايا رئوية بشرية في طبق مخبري، ثم استخدموا فئرانًا عولجت بمادة كيميائية لتحفيز تندب رئوي شديد.

في الأطباق المختبرية، عرض الباحثون خلايا رئوية بشرية لمادة تحاكي إصابة الرئة، مما جعلها تبدأ في عملية التحول إلى نسيج ندبي. وعندما أضافوا "راباميسين" إلى هذه الخلايا، توقف التحول. لم تفقد الخلايا خصائصها الواقية، ولم تكتسب سمات الخلايا المنتجة للندبات. بدا أن الدواء يحافظ على الخلايا الرئوية في حالة صحية وشابة. ولرؤية ما إذا كان هذا التأثير سيتحقق في كائن حي، عالج الفريق فئراناً تعاني من تندب الرئة بنفس الدواء. كانت النتائج مذهلة؛ فقد عاشت الفئران التي تلقت "راباميسين" لفترة أطول من تلك التي لم تتلقه، وأظهرت رئاتها تندباً أقل بكثير. وعند فحص أنسجة رئاتها تحت المجهر، كان الضرر أقل حدة بكثير، مع تراكم أقل بكثير للكولاجين والالتهاب. وقد كان أداء الدواء مساوياً لـ "نينتيدانيب" (nintedanib) - وهو علاج قياسي يوصف حالياً لهذا المرض - بل وتفوق عليه في بعض المقاييس.

ثم تعمق الباحثون لفهم كيفية عمل الدواء بالضبط. واكتشفوا أن الدواء لا يبطئ التندب فحسب، بل يمنع خلايا الرئة من دخول تلك الحالة الهرمة الدائمة. في الفئران المصابة بتندب الرئة، كانت الخلايا تراكم بروتيناً معيناً يعمل مثل "المكبح" على دورة الخلية، مما يجبر الخلايا على التوقف عن الانقسام والهرم قبل الأوان. وجد أن هذا البروتين، المعروف باسم SFN أو 14-3-3σ، يتواجد بمستويات عالية في الرئات المتضررة. نجح الدواء في خفض مستويات هذا البروتين. ومن خلال تقليل SFN، سمح الدواء لبروتين آخر، يسمى MDM2، بالعودة إلى نواة الخلية حيث ينتمي. في الظروف العادية، يعمل MDM2 كفريق تنظيف يقوم بتفكيك بروتين يسمى p53 عندما لا يعود هناك حاءة إليه. ومع ذلك، عندما تكون مستويات SFN مرتفعة، فإنه يحجز MDM2 في السيتوبلازم، مما يمنعه من القيام بعمله. وهذا يؤدي إلى تراكم p53 في النواة، مما يحفز الخلية على الهرم والتوقف عن العمل.

كشفت الدراسة أن "راباميسين" يكسر هذه الحلقة؛ فمن خلال خفض مستويات SFN، يحرر الدواء MDM2 للعودة إلى النواة. وبمجرد وصوله إلى هناك، يمكن لـ MDM2 استئناف دوره في تفكيك p53 الزائد، مما يسمح للخلايا بتجنب فخ الهرم والاستمرار في العمل بشكل طبيعي. يتضمن هذا الآلية أيضاً استجابة الخلية لتلف الحمض النووي (DNA). فالإصابة التي تسبب تندب الرئة تسبب تلفاً في الحمض النووي داخل الخلايا، مما ينشط مستشعراً يرسل إشارة للخلية للتوقف والإصلاح. وفي عملية التندب، تصبح هذه الإشارة "عالقة"، مما يبقي الخلية في حالة توقف دائم. ساعد الدواء في إعادة ضبط هذا النظام، مما قلل من الإشارات التي تخبر الخلايا بالتوقف عن الانقسام والبدء في إفراز عوامل ضارة. وقد أكد الباحثون هذه النتائج من خلال التلاعب بمستويات بروتين SFN مباشرة في الخلايا؛ فعندما أزالوا SFN، حُميت الخلايا من الهرم والتندب، حتى بدون الدواء. وعندما أضافوا SFN إضافياً، هرمت الخلايا بسرعة، وتضاءلت التأثيرات الواقية للدواء.

تخلص الدراسة إلى أن "راباميسين" يقدم طريقة جديدة لمحاربة التليف الرئوي من خلال استهداف هرم خلايا الرئة نفسها. فبدلاً من مجرد محاولة منع تكون الأنسجة الندبية، يعالج الدواء السبب الجذري (العلوي): الهرم المبكر للخلايا التي تبطن الحويصلات الهوائية. ومن خلال استعادة التوازن الطبيعي للبروتينات التي تتحكم في هرم الخلايا، يمنع الدواء الخلايا من التحول إلى مصانع منتجة للندبات. ورغم أن البحث أُجري على خلايا وفئران، إلا أن الأنماط الجينية الملحوظة في الحيوانات طابقت تلك الموجودة لدى المرضى البشر المصابين بالمرض، مما يشير إلى أن هذه الآلية ذات صلة بالبشر. يسلط هذا العمل الضوء على أن إعادة استخدام الأدوية الموجودة يمكن أن يكشف عن علاجات قوية لأمراض لا تملك حالياً سوى خيارات قليلة. كما يحدد مساراً محدداً يتضمن SFN وMDM2 وp53 كهدف واعد للعلاجات المستقبلية، مما يبعث الأمل في أن تقدم هذا المرض الفتاك قد يتوقف أو ينعكس يوماً ما.