RAPA triggers SFN-MDM2/p53 to alleviate pulmonary fibrosis via inhibiting AECII senescence

De longen zijn ontworpen om zacht, sponsachtig en vol met minuscule luchtzakjes te zijn die ervoor zorgen dat zuurstof in het bloed kan passeren. Bij een aandoening die bekend staat als idiopathische pulmonale fibrose, wordt deze delicate architectuur langzaam vervangen door dik, stijf littekenweefsel. De ziekte is meedogenloos en vaak fataal, met momenteel geen beschikbare genezing. Hoewel bestaande medicijnen de progressie van de littekenvorming kunnen vertragen, kunnen ze de schade die eenmaal is opgetreden niet ongedaan maken. De kern van het probleem ligt vaak bij de cellen die de luchtzakjes bekleden. Wanneer deze cellen worden beschadigd, kunnen ze in een staat van permanente veroudering terechtkomen, bekend als senescentie. In plaats van zichzelf te repareren, stoppen deze verouderde cellen met delen en beginnen ze schadelijke signalen af te geven die nabijgelegen cellen aanmoedigen om te transformeren tot littekenproducerende fabrieken. Dit proces, epitheliale-mesenchymale transitie genoemd, verandert de beschermende bekleding van de long in precies het weefsel dat de longen verstopt en vernietigt. Het vinden van een manier om deze cellen te stoppen met verouderen of hun transformatie om te keren, is een cruciaal doel voor onderzoekers die zoeken naar een behandeling voor deze verwoestende ziekte.

Een team van onderzoekers zette zich scharpe om een oplossing te vinden door te kijken naar medicijnen die al goedgekeurd zijn voor menselijk gebruik, maar die onverwachte voordelen voor de longen zouden kunnen hebben. Ze begonnen met het gebruik van krachtige computerprogramma's om door enorme bibliotheken van genetische gegevens te scannen. Het doel was om een medicijn te vinden dat de specifieke genetische veranderingen kon omkeren die optreden wanneer longcellen beginnen te veranderen in littekenweefsel. De computeranalyse wees naar een bekend medicijn genaamd rapamycine, dat gewoonlijk wordt gebruikt om orgaanafstoting na transplantaties te voorkomen. De gegevens suggereerden dat dit medicijn potentieel de cellulaire veranderingen die leiden tot fibrose kan stoppen. Om dit idee te testen, richtten de wetenschappers zich op levende systemen, eerst door menselijke longcellen in een schaaltje te gebruiken en daarna door muizen te gebruiken die met een chemische stof waren behandeld om ernstige longverharding op te wekken.

In de laboratoriumschalenheden de onderzoekers menselijke longcellen blootgesteld aan een stof die longbeschadiging nabootst, waardoor de cellen beginnen met het proces van het veranderen in littekenweefsel. Wanneer ze rapamycine aan deze cellen toevoegden, werd de transformatie gestopt. De cellen verloren hun beschermende kenmerken niet, noch namen ze de eigenschappen van littekenproducerende cellen aan. Het medicijn leek de longcellen in een gezonde, jeugdige staat te houden. Om te zien of dit effect ook in een levend organisme standhield, behandelde het team muizen met longverharding met hetzelfde medicijn. De resultaten waren opmerkelijk. De muizen die rapamycine ontvingen, overleefden langer dan degenen die dat niet deden, en hun longen vertoonden aanzienlijk minder littekenvorming. Wanneer hun longweefsel onder een microscoop werd bekeken, was de schade veel minder ernstig, met veel minder collageenopbouw en ontsteking. Het medicijn presteerde net zo goed als, en op sommige punten zelfs beter dan, nintedanib, een standaardbehandeling die momenteel voor deze ziekte wordt voorgeschreven.

De onderzoekers groeven dieper om precies te begrijpen hoe het medicijn werkte. Ze ontdekten dat het medicijn de littekenvorming niet alleen vertraagde; het voorkwam dat de longcellen in die permanente, verouderde staat terechtkwamen. In de muizen met longverharding hoopten de cellen een specifiek eiwit op dat werkt als een rem op de celcyclus, waardoor de cellen gedwongen worden om te stoppen met delen en voortijdig te verouderen. Dit eiwit, bekend als SFN of 14-3-3σ, werd in hoge concentraties aangetroffen in de beschadigde longen. Het medicijn verlaagde het niveau van dit eiwit succesvol. Door SFN te verminderen, liet het medicijn een ander eiwit, genaamd MDM2, terugkeren naar de kern van de cel waar het hoort. Onder normale omstandigheden fungeert MDM2 als een schoonmaakploeg die een eiwit genaamd p53 afbreekt wanneer het niet langer nodig is. Echter, wanneer de SFN-niveaus hoog zijn, houdt het MDM2 gevangen in het cytoplasma, waardoor het zijn werk niet kan doen. Dit zorgt ervoor dat p53 zich in de kern ophoopt, wat de cel ertoe aanzet te verouderen en zijn functie te staken.

De studie onthulde dat rapamycine deze cyclus doorbreekt. Door de niveaus van S_FN te verlagen, bevrijdt het medicijn MDM2 zodat het kan terugkeren naar de kern. Eenmaal daar kan MDM2 zijn rol hervatten om overtollig p53 af te breken, waardoor de cellen de verouderingsval kunnen vermijden en normaal kunnen blijven functioneren. Dit mechanisme omvat ook de reactie van de cel op DNA-schade. De beschadiging die de littekenvorming in de longen veroorzaakt, beschadigt het DNA in de cellen, wat een sensor activeert die de cel signaleert om te stoppen en te herstellen. Bij het littekenvormingsproces blijft dit signaal hangen, waardoor de cel in een staat van permanente arrestatie blijft. Het medicijn hielp dit systeem te resetten, waardoor de signalen die de cellen vertelden om te stoppen met delen en schadelijke factoren af te scheiden, werden verminderd. De onderzoekers bevestigden deze bevindingen door de niveaus van het SFN-eiwit direct in de cellen te manipuleren. Toen ze SFN verwijderden, waren de cellen beschermd tegen veroudering en littekenvorming, zelfs zonder het medicijn. Toen ze extra SFN toevoegden, verouderden de cellen snel en werd het beschermende effect van het medicijn verminderd.

De studie concludeert dat rapamycine een nieuwe manier biedt om longfibrose te bestrijden door de veroudering van de eigen cellen van de longen aan te pakken. In plaats van alleen te proberen de vorming van littekenweefsel te stoppen, pakt het medicijn de oorzaak aan die eraan voorafgaat: de voortijdige veroudering van de cellen die de luchtzakjes bekleden. Door het natuurlijke evenwicht van eiwitten die de celveroudering reguleren te herstellen, voorkomt het medicijn dat de cellen veranderen in littekenproducerende fabrieken. Hoewel het onderzoek in cellen en muizen werd uitgevoerd, kwamen de genetische patronen die in de dieren werden waargenomen overeen met die van menselijke patiënten met de ziekte, wat suggereert dat het mechanisme relevant is voor mensen. Het werk benadrukt dat het hergebruiken van bestaande medicijnen krachtige nieuwe behandelingen kan onthullen voor ziekten waarvoor momenteel weinig opties zijn. Het identificeert ook een specifiek pad dat betrokken is bij SFN, MDM2 en p53 als een veelbelovend doelwit voor toekomstige therapieën, wat de hoop biedt dat de progressie van deze fatale ziekte op een dag gestopt of omgekeerd kan worden.