RAPA triggers SFN-MDM2/p53 to alleviate pulmonary fibrosis via inhibiting AECII senescence

I polmoni sono progettati per essere morbidi, spugnosi e pieni di minuscoli sacchi d'aria che permettono all'ossigeno di passare nel sangue. In una condizione nota come fibrosi polmonare idiopatica, questa delicata architettura viene lentamente sostituita da un tessuto cicatriziale spesso e rigido. La malattia è implacabile e spesso fatale, con nessuna cura attualmente disponibile. Sebbene i farmaci esistenti possano rallentare la progressione della cicatrizzazione, non possono invertire il danno una volta che si è verificato. La radice del problema risiede spesso nelle cellule che rivestono gli alveoli. Quando queste cellule vengono danneggiate, possono entrare in uno stato di invecchiamento permanente, noto come senescenza. Invece di ripararsi, queste cellule invecchiate smettono di dividersi e iniziano a rilasciare segnali dannosi che incoraggiano le cellule vicine a trasformarsi in fabbriche di produzione di cicatrici. Questo processo, chiamato transizione epitelio-mesenchimale, trasforma il rivestimento protettivo del polmone nel tessuto stesso che lo ostruisce e lo distrugge. Trovare un modo per impedire a queste cellule di invecchiare o per invertire la loro trasformazione è un obiettivo critico per i ricercatori che cercano di trattare questa devastante malattia.

Un team di ricercatori si è posto l'obiettivo di trovare una soluzione studiando farmaci già approvati per l'uso umano che potessero avere benefici inaspettati per i polmoni. Hanno iniziato utilizzando potenti programmi informatici per scansionare vaste librerie di dati genetici. L'obiettivo era trovare un farmaco che potesse invertire i cambiamenti genetici specifici che si verificano quando le cellule polmonari iniziano a cicatrizzare. L'analisi al computer ha indicato un farmaco molto noto chiamato rapamicina, che viene tipicamente utilizzato per prevenire il rigetto degli organi dopo i trapianti. I dati suggerivano che questo farmaco potesse potenzialmente bloccare i cambiamenti cellulari che portano alla fibrosi. Per testare questa idea, gli scienziati si sono rivolti a sistemi viventi, prima utilizzando cellule polmonari umane in una piastra e poi utilizzando topi che erano stati trattati con una sostanza chimica per indurre una grave cicatrizzazione polmonare.

Nei contenitori di laboratorio, i ricercatori hanno esposto cellule polmonari umane a una sostanza che imita il danno polmonare, causando l'inizio del processo di trasformazione in tessuto cicatriziale. Quando hanno aggiunto la rapamicina a queste cellule, la trasformazione è stata bloccata. Le cellule non hanno perso le loro caratteristiche protettive, né hanno adottato i tratti delle cellule produttrici di cicatrici. Il farmaco sembrava mantenere le cellule polmonari in uno stato sano e giovanile. Per vedere se questo effetto si mantenesse in un organismo vivente, il team ha trattato topi con cicatrizzazione polmonare con lo stesso farmaco. I risultati sono stati sorprendenti. I topi che hanno ricevuto la rapamicina sono sopravvissuti più a lungo di quelli che non l'hanno ricevuta, e i loro polmoni mostravano significativamente meno cicatrici. Esaminando il tessuto polmonare al microscopio, il danno era molto meno grave, con un accumulo di collagene e un'infiammazione molto minori. Il farmaco è stato efficace quanto, e in alcune misure migliore di, nintedanib, un trattamento standard attualmente prescritto per questa malattia.

I ricercatori hanno poi scavato più a fondo per capire esattamente come funzionasse il farmaco. Hanno scoperto che il farmolo non stava solo rallentando la cicatrizzazione; stava impedendo alle cellule polmonari di entrare in quello stato di invecchiamento permanente. Nei topi con cicatrizzazione polmonare, le cellule accumulavano una specifica proteina che agisce come un freno sul ciclo cellulare, costringendo le cellule a smettere di dividersi e ad invecchiare prematuramente. Questa proteina, nota come SFN o 14-3-3σ, è stata trovata in alti livelli nei polmoni danneggiati. Il farmaco ha ridotto con successo i livelli di questa proteina. Riducendo la SFN, il farmaco ha permesso a un'altra proteina, chiamata MDM2, di tornare nel nucleo della cellula dove appartiene. In condizioni normali, MDM2 agisce come un team di pulizia, degradando una proteina chiamata p53 quando non è più necessaria. Tuttavia, quando i livelli di SFN sono elevati, essa intrappola MDM2 nel citoplasma, impedendogli di svolgere il suo lavoro. Ciò causa l'accumulo di p53 nel nucleo, innescando l'invecchiamento della cellula e il blocco delle sue funzioni.

Lo studio ha rivelato che la rapamicina interrompe questo ciclo. Abbassando i livelli di SFN, il farmaco libera MDM2 affinché possa tornare nel nucleo. Una volta lì, MDM2 può riprendere il suo ruolo di degradazione della p53 in eccesso, permettendo alle cellule di evitare la trappola dell'invecchiamento e continuare a funzionare normalmente. Questo meccanismo coinvolge anche la risposta della cellula al danno al DNA. Il danno che causa la cicatrizzazione polmonare danneggia il DNA all'interno delle cellule, attivando un sensore che segnala alla cellula di fermarsi e ripararsi. Nel processo di cicatrizzazione, questo segnale rimane bloccato, mantenendo la cellula in uno stato di arresto permanente. Il farmaco ha aiutato a resettare questo sistema, riducendo i segnali che dicevano alle cellule di smettere di dividersi e iniziare a secernere fattori dannosi. I ricercatori hanno confermato questi risultati manipolando direttamente i livelli della proteina SFN nelle cellule. Quando hanno rimosso la SFN, le cellule sono state protette dall'invecchiamento e dalla cicatrizzazione, anche senza il farmaco. Quando hanno aggiunto SFN extra, le cellule sono invecchiate rapidamente e gli effetti protettivi del farmaco sono diminuiti.

Lo studio conclude che la rapamicina offre un nuovo modo per combattere la fibrosi polmonare mirando all'invecchiamento delle cellule stesse dei polmoni. Piuttosto che cercare solo di fermare la formazione del tessuto cicatriziale, il farmaco affronta la causa a monte: l'invecchiamento prematuro delle cellule che rivestono gli alveoli. Ripristinando l'equilibrio naturale delle proteine che controllano l'invecchiamento cellulare, il farmaco impedisce alle cellule di trasformarsi in fabbriche di produzione di cicatrici. Sebbene la ricerca sia stata condotta su cellule e topi, i modelli genetici osservati negli animali corrispondevano a quelli riscontrati nei pazienti umani affetti dalla malattia, suggerendo che il meccanismo sia rilevante per le persone. Il lavoro evidenzia come il riutilizzo di farmaci esistenti possa far emergere nuovi e potenti trattamenti per malattie che attualmente hanno poche opzioni. Identifica inoltre un percorso specifico che coinvolge SFN, MDM2 e p53 come un bersaglio promettente per le future terapie, offrendo la speranza che la progressione di questa fatale malattia possa un giorno essere arrestata o invertita.