RAPA triggers SFN-MDM2/p53 to alleviate pulmonary fibrosis via inhibiting AECII senescence

Les poumons sont conçus pour être mous, spongieux et remplis de minuscules sacs aériens qui permettent à l'oxygène de passer dans le sang. Dans une pathologie connue sous le nom de fibrose pulmonaire idiopathique, cette architecture délicate est lentement remplacée par un tissu cicatriciel épais et rigide. La maladie est implacable et souvent mortelle, et aucun remède n'est actuellement disponible. Bien que les médicaments existants puissent ralentir la progression de la cicatrisation, ils ne peuvent pas inverser les dommages une fois qu'ils se sont produits. La racine du problème réside souvent dans les cellules qui tapissent les sacs aériens. Lorsque ces cellules sont blessées, elles peuvent entrer dans un état de vieillissement permanent, appelé sénescence. Au lieu de se réparer, ces cellules âgées cessent de se diviser et commencent à libérer des signaux nocifs qui encouragent les cellules voisines à se transformer en usines productrices de cicatrices. Ce processus, appelé transition épithélio-mésenchymateuse, transforme le revêtement protecteur du poumon en ce même tissu qui l'obstrue et le détruit. Trouver un moyen d'empêcher ces cellules de vieillir ou d'inverser leur transformation est un objectif critique pour les chercheurs qui cherchent à traiter cette maladie dévastatrice.

Une équipe de chercheurs s'est donné pour mission de trouver une solution en examinant des médicaments déjà approuvés pour l'usage humain, mais qui pourraient avoir des bénéfices inattendus pour les poumons. Ils ont commencé par utiliser de puissants programmes informatiques pour scanner de vastes bibliothèques de données génétiques. L'objectif était de trouver un médicament capable d'inverser les changements génétiques spécifiques observés lorsque les cellules pulmonaires commencent à cicatriser. L'analyse informatique a désigné un médicament bien connu, la rapamycine, qui est typiquement utilisée pour prévenir le rejet d'organes après une transplantation. Les données suggéraient que ce médicament pourrait potentiellement stopper les changements cellulaires qui mènent à la fibrose. Pour tester cette idée, les scientifiques se sont tournés vers des systèmes vivants, utilisant d'abord des cellules pulmonaires humaines en boîte de Pétri, puis des souris ayant été traitées avec un produit chimique pour induire une cicatrisation pulmonaire sévère.

Dans les boîtes de laboratoire, les chercheurs ont exposé des cellules pulmonaires humaines à une substance imitant une lésion pulmonaire, provoquant le début du processus de transformation en tissu cicatriciel. Lorsqu'ils ont ajouté de la rapamycine à ces cellules, la transformation a été stoppée. Les cellules n'ont pas perdu leurs caractéristiques protectrices, et n'ont pas adopté les traits des cellules productrices de cicatrices. Le médicament semblait maintenir les cellules pulmonaires dans un état sain et de jeunesse. Pour voir si cet effet se maintenait dans un organisme vivant, l'équipe a traité des souris présentant une cicatrisation pulmonaire avec le même médicament. Les résultats furent frappants. Les souris ayant reçu de la rapamycine ont survécu plus longtemps que celles qui n'en ont pas reçu, et leurs poumons présentaient nettement moins de cicatrices. Lors de l'examen du tissu pulmonaire au microscope, les dommages étaient bien moins sévères, avec beaucoup moins d'accumulation de collagène et d'inflammation. Le médicament a performé aussi bien que, voire mieux que, le nintédanib, un traitement standard actuellement prescrit pour cette maladie.

Les chercheurs ont ensuite creusé plus profondément pour comprendre exactement comment le médicament agissait. Ils ont découvert que le médicament ne faisait pas que ralentir la cicatrisation ; il empêchait les cellules pulmonaires d'entrer dans cet état de vieillissement permanent. Dans les souris présentant une cicatrisation pulmonaire, les cellules accumulaient une protéine spécifique qui agit comme un frein sur le cycle cellulaire, forçant les cellules à cesser de se diviser et à vieillir prématurément. Cette protéine, connue sous le nom de SFN ou 14-3-3σ, se trouvait en niveaux élevés dans les poumons endommagés. Le médicament a réussi à abaisser les niveaux de cette protéine. En réduisant la SFN, le médicament a permis à une autre protéine, appelée MDM2, de retourner dans le noyau de la cellule, là où elle doit se trouver. En conditions normales, la MDM2 agit comme une équipe de nettoyage, décomposant une protéine appelée p53 lorsqu'elle n'est plus nécessaire. Cependant, lorsque les niveaux de SFN sont élevés, elle piège la MDM2 dans le cytoplasme, l'empêchant de faire son travail. Cela provoque l'accumulation de p53 dans le noyau, déclenchant le vieillissement de la cellule et l'arrêt de son fonctionnement.

L'étude a révélé que la rapamycine brise ce cycle. En abaissant les niveaux de SFN, le médicament libère la MDM2 pour qu'elle puisse retourner dans le noyau. Une fois là, la MDM2 peut reprendre son rôle de décomposition de l'excès de p53, permettant aux cellules d'éviter le piège du vieillissement et de continuer à fonctionner normalement. Ce mécanisme implique également la réponse de la cellule aux dommages de l'ADN. La lésion qui cause la cicatrisation pulmonaire endommage l'ADN à l'intérieur des cellules, ce qui active un capteur signalant à la cellule de s'arrêter et de se réparer. Dans le processus de cicatrisation, ce signal reste bloqué, maintenant la cellule dans un état d'arrêt permanent. Le médicament a aidé à réinitialiser ce système, réduisant les signaux ordonnant aux cellules de cesser de se diviser et de commencer à sécréter des facteurs nocifs. Les chercheurs ont confirmé ces résultats en manipulant directement les niveaux de la protéine SFN dans les cellules. Lorsqu'ils ont retiré la SFN, les cellules ont été protégées du vieillissement et de la cicatrisation, même sans le médicament. Lorsqu'ils ont ajouté de la SFN supplémentaire, les cellules ont vieilli rapidement, et les effets protecteurs du médicament ont été diminués.

L'étude conclut que la rapamycine offre une nouvelle façon de combattre la fibrose pulmonaire en ciblant le vieillissement des propres cellules du poumon. Plutôt que de simplement essayer d'empêcher la formation de tissu cicatriciel, le médicament s'attaque à la cause en amont : le vieillissement prématuré des cellules qui tapissent les sacs aériens. En restaurant l'équilibre naturel des protéines qui contrôlent le vieillissement cellulaire, le médicament empêche les cellules de se transformer en usines productrices de cicatrices. Bien que la recherche ait été menée sur des cellules et des souris, les profils génétiques observés chez les animaux correspondaient à ceux trouvés chez les patients humains atteints de la maladie, suggérant que le mécanisme est pertinent pour l'homme. Ce travail souligne que le repositionnement de médicaments existants peut révéler de nouveaux traitements puissants pour des maladies qui n'offrent actuellement que peu d'options. Il identifie également une voie spécifique impliquant la SFN, la MDM2 et p53 comme une cible prometteuse pour de futures thérapies, offrant l'espoir que la progression de cette maladie mortelle puisse un jour être stoppée ou inversée.