RAPA triggers SFN-MDM2/p53 to alleviate pulmonary fibrosis via inhibiting AECII senescence

Os pulmões são projetados para serem macios, esponjosos e repletos de minúsculos sacos de ar que permitem que o oxigênio passe para o sangue. Em uma condição conhecida como fibrose pulmonar idiopática, essa arquitetura delicada é lentamente substituída por um tecido cicatricial espesso e rígido. A doença é implacável e frequentemente fatal, sem cura atualmente disponível. Embora os medicamentos existentes possam retardar a progressão da cicatrização, eles não podem reverter o dano uma vez que ele ocorreu. A raiz do problema reside frequentemente nas células que revestem os sacos de ar. Quando essas células são lesionadas, elas podem entrar em um estado de envelhecimento permanente, conhecido como senescência. Em vez de se repararem, essas células envelhecidas param de se dividir e começam a liberar sinais prejudiciais que encorajam as células próximas a se transformarem em fábricas produtoras de cicatrizes. Esse processo, chamado transição epitelial-mesenquimal, transforma o revestimento protetor do pulmão no próprio tecido que o obstrui e o destrói. Encontrar uma maneira de impedir que essas células envelheçam ou de reverter sua transformação é um objetivo crítico para pesquisadores que buscam tratar essa doença devastadora.

Uma equipe de pesquisadores partiu em busca de uma solução ao investigar medicamentos que já foram aprovados para uso humano, mas que poderiam ter benefícios inesperados para os pulmões. Eles começaram usando poderosos programas de computador para escanear vastas biblições de dados genéticos. O objetivo era encontrar um medicamento que pudesse reverter as mudanças genéticas específicas observadas quando as células pulmonares começam a cicatrizar. A análise computacional apontou para um medicamento bem conhecido chamado rapamicina, que é tipicamente usado para prevenir a rejeição de órgãos após transplantes. Os dados sugeriram que esse medicamento poderia potencialmente interromper as mudanças celulares que levam à fibrose. Para testar essa ideia, os cientistas recorreram a sistemas vivos, primeiro usando células pulmonares humanas em uma placa de cultura e, depois, usando camundongos que haviam sido tratados com uma substância química para induzir uma cicatrização pulmonar severa.

Nos laboratórios de cultura, os pesquisadores expuseram células pulmonares humanas a uma substância que mimetiza a lesão pulmonar, fazendo com que iniciassem o processo de transformação em tecido cicatricial. Quando adicionaram rapamicina a essas células, a transformação foi interrompida. As células não perderam suas características protetoras, nem adotaram os traços de células produtoras de cicatrizes. O medicamento pareceu manter as células pulmonares em um estado saudável e jovem. Para ver se esse efeito se mantinha em um organismo vivo, a equipe tratou camundongos com cicatrização pulmonar usando o mesmo medicamento. Os resultados foram impressionantes. Os camundongos que receberam rapamicina sobreviveram por mais tempo do que aqueles que não receberam, e seus pulmões apresentaram significativamente menos cicatrização. Quando o tecido pulmonar foi examinado sob um microscópio, o dano era muito menos severo, com muito menos acúmulo de colágeno e inflamação. O medicamento teve um desempenho tão bom quanto, e em algumas medidas melhor que, o nintedanibe, um tratamento padrão atualmente prescrito para esta doença.

Os pesquisadores então investigaram mais profundamente para entender exatamente como o medicamento estava funcionando. Eles descobriram que o medicamento não estava apenas retardando a cicatrização; ele estava impedindo que as células pulmonares entrassem naquele estado de envelhecimento permanente. Nos camundongos com cicatrização pulmonar, as células estavam acumulando uma proteína específica que atua como um freio no ciclo celular, forçando as células a parar de se dividir e envelhecer prematuramente. Essa proteína, conhecida como SFN ou 14-3-3σ, foi encontrada em altos níveis nos pulmões danificados. O medicamento conseguiu reduzir os níveis dessa proteína. Ao reduzir a SFN, o medicamento permitiu que outra proteína, chamada MDM2, retornasse ao núcleo da célula, onde pertence. Sob condições normais, a MDM2 atua como uma equipe de limpeza, decompondo uma proteína chamada p53 quando ela não é mais necessária. No entanto, quando os níveis de SFN estão altos, ela prende a MDM2 no citoplasma, impedindo-a de realizar seu trabalho. Isso faz com que a p53 se acumule no núcleo, desencadeando o envelhecimento da célula e interrompendo seu funcionamento.

O estudo revelou que a rapamicina quebra esse ciclo. Ao reduzir os níveis de SFN, o medicamento libera a MDM2 para retornar ao núcleo. Uma vez lá, a MDM2 pode retomar seu papel de decompor o excesso de p53, permitindo que as células evitem a armadilha do envelhecimento e continuem funcionando normalmente. Esse mecanismo também envolve a resposta da célula ao dano no DNA. A lesão que causa a cicatrização pulmonar danifica o DNA dentro das células, o que ativa um sensor que sinaliza para a célula parar e reparar. No processo de cicatrização, esse sinal fica travado, mantendo a célula em um estado de parada permanente. O medicamento ajudou a resetar esse sistema, reduzindo os sinais que diziam às células para pararem de se dividir e começarem a secretar fatores prejudiciais. Os pesquisadores confirmaram essas descobertas manipulando diretamente os níveis da proteína SFN nas células. Quando removeram a SFN, as células foram protegidas contra o envelhecimento e a cicatrização, mesmo sem o medicamento. Quando adicionaram SFN extra, as células envelheceram rapidamente e os efeitos protetores do medicamento foram diminuídos.

O estudo conclui que a rapamicina oferece uma nova maneira de combater a fibrose pulmonar ao visar o envelhecimento das próprias células do pulmão. Em vez de apenas tentar impedir a formação do tecido cicatricial, o medicamento aborda a causa upstream (antecessora): o envelhecimento prematuro das células que revestem os sacos de ar. Ao restaurar o equilíbrio natural das proteínas que controlam o envelhecimento celular, o medicamento impede que as células se transformem em fábricas produtoras de cicatrizes. Embora a pesquisa tenha sido conduzida em células e camundongos, os padrões genéticos observados nos animais corresponderam aos encontrados em pacientes humanos com a doença, sugerindo que o mecanismo é relevante para pessoas. O trabalho destaca que o reaproveitamento de medicamentos existentes pode descobrir novos tratamentos poderosos para doenças que atualmente possuem poucas opções. Também identifica uma via específica envolvendo SFN, MDM2 e p53 como um alvo promissor para terapias futuras, oferecendo a esperança de que a progressão desta doença fatal possa um dia ser interrompida ou revertida.