RAPA triggers SFN-MDM2/p53 to alleviate pulmonary fibrosis via inhibiting AECII senescence

Die Lungen sind so konzipiert, dass sie weich, schwammig und voller winziger Luftsäcke sind, die es Sauerstoff ermöglichen, in das Blut überzugehen. Bei einem Zustand, der als idiopathische pulmonale Fibrose bekannt ist, wird diese empfindliche Architektur langsam durch dickes, steifes Narbengewebe ersetzt. Die Krankheit ist unerbittlich und oft tödlich, wobei derzeit keine Heilung verfügbar ist. Während bestehende Medikamente das Fortschreiten der Vernarbung verlangsamen können, können sie den entstandenen Schaden nicht rückgängig machen. Die Wurzel des Problems liegt oft bei den Zellen, die die Luftsäcke auskleiden. Wenn diese Zellen verletzt werden, können sie in einen Zustand dauerhafter Alterung eintreten, der als Seneszenz bezeichnet wird. Anstatt sich selbst zu reparieren, hören diese gealterten Zellen auf, sich zu teilen, und beginnen, schädliche Signale freizusetzen, die benachbarte Zellen dazu anregen, sich in narbenproduzierende Fabriken zu verwandeln. Dieser Prozess, die epitheliale-mesenchymale Transition genannt, verwandelt die schützende Auskleidung der Lunge in genau das Gewebe, das sie verstopft und zerstört. Einen Weg zu finden, um diese Zellen am Altern zu hindern oder ihre Verwandlung rückgängig zu machen, ist ein kritisches Ziel für Forscher, die nach einer Behandlung dieser verheerenden Krankheit suchen.

Ein Forschungsteam setzte sich zum Ziel, eine Lösung zu finden, indem es nach Medikamenten suchte, die bereits für den menschlichen Gebrauch zugelassen sind, aber unerwartete Vorteile für die Lunge haben könnten. Sie begannen damit, leistungsstarke Computerprogramme zu verwenden, um riesige Bibliotheken genetischer Daten zu scannen. Das Ziel war es, ein Medikament zu finden, das die spezifischen genetischen Veränderungen rückgängig machen kann, die auftreten, wenn Lungenzellen beginnen zu vernarben. Die Computeranalyse deutete auf ein bekanntes Medikament namens Rapamycin hin, das typischerweise zur Vorbeugung von Organabstoßungen nach Transplantationen eingesetzt wird. Die Daten suggerierten, dass dieses Medikament potenziell die zellulären Veränderungen stoppen könnte, die zur Fibrose führen. Um diese Idee zu testen, wandten sich die Wissenschaftler an lebende Systeme, zuerst unter Verwendung menschlicher Lungenzellen in einer Kulturschale und anschließend unter Verwendung von Mäusen, die mit einer Chemikalie behandelt worden waren, um eine schwere Lungennarbung zu induzieren.

In den Laborzellen setzten die Forscher menschliche Lungenzellen einem Stoff aus, der eine Lungenschädigung nachahmt und sie dazu bringt, den Prozess der Umwandlung in Narbengewebe zu beginnen. Als sie Rapamycin zu diesen Zellen hinzufügten, wurde die Verwandlung gestoppt. Die Zellen verloren nicht ihre schützenden Eigenschaften, noch nahmen sie die Merkmale von narbenproduzierenden Zellen an. Das Medikament schien die Lungenzellen in einem gesunden, jugendlichen Zustand zu halten. Um zu sehen, ob dieser Effekt in einem lebenden Organismus Bestand hat, behandelte das Team Mäuse mit Lungennarbung mit demselben Medikament. Die Ergebnisse waren beeindruckend. Die Mäuse, die Rapamycin erhielten, überlebten länger als diejenigen, die es nicht erhielten, und ihre Lungen zeigten signifikant weniger Vernarbungen. Als ihr Lungengewebe unter einem Mikroskop untersucht wurde, war der Schaden weitaus weniger schwerwiegend, mit wesentlich weniger Kollagenaufbau und Entzündungen. Das Medikament schnitt so gut oder sogar besser ab als Nintedanib, eine Standardbehandlung, die derzeit für diese Krankheit verschrieben wird.

Die Forscher gruben dann tiefer, um genau zu verstehen, wie das Medikament wirkt. Sie entdeckten, dass das Medikament die Vernarbung nicht nur verlangsamte, sondern die Lungenzellen daran hinderte, in jenen dauerhaften, gealterten Zustand einzutreten. In den Mäusen mit Lungennarbung häuften die Zellen ein spezifisches Protein an, das wie eine Bremse im Zellzyklus wirkt und die Zellen dazu zwingt, aufzuhören sich zu teilen und vorzeitig zu altern. Dieses Protein, bekannt als SFN oder 14-3-3σ, wurde in hohen Mengen in den geschädigten Lungen gefunden. Das Medikament senkte die Spiegel dieses Proteins erfolgreich. Durch die Reduzierung von SFN ermöglichte das Medikament einem anderen Protein, namens MDM2, zurück in den Zellkern zu wandern, wo es hingehört. Unter normalen Bedingungen fungiert MDM2 als Reinigungstrupp, der ein Protein namens p53 abbaut, wenn es nicht mehr benötigt wird. Wenn jedoch die SFN-Spiegel hoch sind, fangen sie MDM2 im Zytoplasma ab und verhindern es, seine Arbeit zu tun. Dies führt dazu, dass sich p53 im Zellkern ansammelt, was die Zelle dazu bringt zu altern und ihre Funktion einzustellen.

Die Studie zeigte, dass Rapamycin diesen Kreislauf durchbricht. Indem es die SFN-Spiegel senkt, befreit das Medikament MDM2, um in den Zellkern zurückzukehren. Dort kann MDM2 seine Rolle bei der Aufspaltung von überschüssigem p53 wieder aufnehmen. Auf diese Weise kann die Zelle die Alterungsfalle vermeiden und weiterhin normal funktionieren. Dieser Mechanismus beinhaltet auch die Reaktion der Zelle auf DNA-Schäden. Die Verletzung, die die Lungennarbung verursacht, schädigt die DNA innerhalb der Zellen, was einen Sensor aktiviert, der der Zelle signalisiert, zu stoppen und sich zu reparieren. Bei dem Vernarbungsprozess bleibt dieses Signal hängen und hält die Zelle in einem Zustand permanenter Arrestierung. Das Medikament half dabei, dieses System zurückzusetzen, die Signale zu reduzieren, die den Zellen sagten, sie sollten mit der Teilung aufhören und schädliche Faktoren ausscheiden. Die Forscher bestätigten diese Ergebnisse, indem sie die Spiegel des SFN-Proteins direkt in den Zellen manipulierten. Als sie SFN entfernten, waren die Zellen vor Alterung und Vernarbung geschützt, selbst ohne das Medikament. Als sie zusätzliches SFN hinzufügten, alterten die Zellen rasch, und die schützenden Effekte des Medikaments wurden abgeschwächt.

Die Studie kommt zu dem Schluss, dass Rapamycin einen neuen Weg bietet, um gegen die Lungenfibrose zu kämpfen, indem es auf das Altern der eigenen Lungenzellen abzielt. Anstatt nur zu versuchen, die Bildung von Narbengewebe zu stoppen, adressiert das Medikament die Ursache oberhalb der Kette: die vorzeitige Alterung der Zellen, die die Luftsäcke auskleiden. Durch die Wiederherstellung des natürlichen Gleichgewichts der Proteine, die das Altern der Zellen steuern, verhindert das Medikament, dass die Zellen zu narbenproduzierenden Fabriken werden. Obwohl die Forschung an Zellen und Mäusen durchgeführt wurde, entsprachen die beobachteten genetischen Muster der Tiere denen von menschlichen Patienten mit der Krankheit, was darauf hindeutet, dass der Mechanismus auch für Menschen relevant ist. Die Arbeit hebt hervor, dass das Repurposing bestehender Medikamente mächtige neue Behandlungen für Krankheiten aufdecken kann, für die es derzeit kaum Optionen gibt. Sie identifiziert zudem einen spezifischen Signalweg, der SFN, MDM2 und p53 umfasst, als vielversprechendes Ziel für zukünftige Therapien und bietet die Hoffnung, dass der Verlauf dieser tödlichen Krankheit eines Tages gestoppt oder umgekehrt werden kann.