RAPA triggers SFN-MDM2/p53 to alleviate pulmonary fibrosis via inhibiting AECII senescence

फेफड़े नरम, स्पंजी और सूक्ष्म वायु थैलियों से भरे होने के लिए डिज़ाइन किए गए हैं जो रक्त में ऑक्सीजन को गुजरने की अनुमति देते हैं। इडियोपैथिक पल्मोनरी फाइब्रोसिसिस (idiopathic pulmonary fibrosis) नामक स्थिति में, इस नाजुक संरचना को धीरे-धीरे घने, सख्त निशान वाले ऊतकों (scar tissue) द्वारा बदल दिया जाता है। यह बीमारी निरंतर चलने वाली और अक्सर घातक होती है, जिसका वर्तमान में कोई इलाज उपलब्ध नहीं है। हालांकि मौजूदा दवाएं निशान बनने की प्रगति को धीमा कर सकती हैं, लेकिन वे एक बार होने वाले नुकसान को उलट नहीं सकतीं। समस्या की जड़ अक्सर उन कोशिकाओं में होती है जो वायु थैलियों की परत बनाती हैं। जब ये कोशिकाएं घायल होती हैं, तो वे स्थायी बुढ़ापे की अवस्था में जा सकती हैं, जिसे सेनेसेंस (senescence) कहा जाता है। खुद की मरम्मत करने के बजाय, ये वृद्ध कोशिकाएं विभाजित होना बंद कर देती हैं और हानिकारक संकेत जारी करना शुरू कर देती हैं जो पास की कोशिकाओं को निशान बनाने वाली फैक्ट्रियों में बदलने के लिए प्रोत्साहित करते हैं। यह प्रक्रिया, जिसे एपिथेलियल-मेसेनकाइमल ट्रांजिशन (epithelial-mesenchymal transition) कहा जाता है, फेफड़ों की सुरक्षात्मक परत को उसी ऊतक में बदल देती है जो उन्हें अवरुद्ध और नष्ट करता है। इन कोशिकाओं को बूढ़ा होने से रोकने या उनके रूपांतरण को उलटने का तरीका खोजना उन शोधकर्ताओं के लिए एक महत्वपूर्ण लक्ष्य है जो इस विनाशकारी बीमारी का इलाज खोजने की कोशिश कर रहे हैं।

शोधकर्ताओं की एक टीम एक समाधान खोजने के उद्देश्य से काम में जुटी, जिसमें उन्होंने उन दवाओं की जांच की जो पहले से ही मानव उपयोग के लिए स्वीकृत हैं लेकिन फेफड़ों के लिए अप्रत्याशित लाभ प्रदान कर सकती हैं। उन्होंने विशाल आनुवंशिक डेटा पुस्तकालयों को स्कैन करने के लिए शक्तिशाली कंप्यूटर प्रोग्रामों का उपयोग करके शुरुआत की। लक्ष्य एक ऐसी दवा खोजना था जो उन विशिष्ट आनुवंशिक परिवर्तनों को उलट सके जो फेफड़ों की कोशिकाओं के निशान बनाने के दौरान देखे जाते हैं। कंप्यूटर विश्लेषण ने रैपामिसिन (rapamycin) नामक एक प्रसिद्ध दवा की ओर संकेत किया, जिसका उपयोग आमतौर पर प्रत्यारोपण के बाद अंग अस्वीकृति को रोकने के लिए किया जाता है। डेटा से पता चला कि यह दवा संभावित रूप से उन कोशिकीय परिवर्तनों को रोक सकती है जो फाइब्रोसिस की ओर ले जाते हैं। इस विचार का परीक्षण करने के लिए, वैज्ञानिकों ने जीवित प्रणालियों का उपयोग किया, पहले प्रयोगशाला डिश में मानव फेफड़ों की कोशिकाओं का उपयोग किया और फिर गंभीर फेफड़ों के निशान पैदा करने वाले रसायन से उपचारित चूहों का उपयोग किया।

प्रयोगशाला की डिशों में, शोधकर्ताओं ने मानव फेफड़ों की कोशिकाओं को एक ऐसे पदार्थ के संपर्क में रखा जो फेफड़ों की चोट की नकल करता है, जिससे उनमें निशान बनाने वाली ऊतक में बदलने की प्रक्रिया शुरू हो जाती है। जब उन्होंने इन कोशिकाओं में रैपामिसिन मिलाया, तो रूपांतरण रुक गया। कोशिकाओं ने अपनी सुरक्षात्मक विशेषताओं को नहीं खोया, न ही उन्होंने निशान बनाने वाली कोशिकाओं के लक्षण अपनाए। दवा ने फेफड़ों की कोशिकाओं को एक स्वस्थ, युवा अवस्था में बनाए रखने का काम किया। यह देखने के लिए कि क्या यह प्रभाव एक जीवित जीव में भी बना रहता है, टीम ने फेफड़ों के निशान वाले चूहों का उपचार उसी दवा से किया। परिणाम चौंकाने वाले थे। रैपामिसिन प्राप्त करने वाले चूहे उन चूहों की तुलना में अधिक समय तक जीवित रहे जिन्हें यह नहीं दिया गया था, और उनके फेफड़ों में काफी कम निशान दिखे। जब उनके फेफड़ों के ऊतकों की सूक्ष्मदर्शी से जांच की गई, तो क्षति बहुत कम थी, जिसमें कोलेजन का जमाव और सूजन काफी कम थी। दवा ने निन्टेडेनिब (nintedanib), जो इस बीमारी के लिए वर्तमान में दी जाने वाली एक मानक उपचार पद्धति है, के समान और कुछ मापों में उससे बेहतर प्रदर्शन किया।

शोधकर्ताओं ने यह समझने के लिए और गहराई से जांच की कि दवा वास्तव में कैसे काम कर रही है। उन्होंने पाया कि दवा केवल निशान बनने की प्रक्रिया को धीमा नहीं कर रही थी; बल्कि यह फेफड़ों की कोशिकाओं को उस स्थायी, वृद्ध अवस्था में प्रवेश करने से रोक रही थी। निशान वाले चूहों में, कोशिकाओं में एक विशिष्ट प्रोटीन जमा हो रहा था जो कोशिका चक्र पर ब्रेक की तरह काम करता है, जिससे कोशिकाएं विभाजित होना बंद कर देती हैं और समय से पहले बूढ़ी हो जाती हैं। इस प्रोटीन, जिसे SFN या 14-3-3σ के रूप में जाना जाता है, क्षतिग्रस्त फेफड़ों में उच्च स्तर पर पाया गया। दवा ने सफलतापूर्वक इस प्रोटीन के स्तर को कम कर दिया। SFN को कम करके, दवा ने एक अन्य प्रोटीन, जिसे MDM2 कहा जाता है, को कोशिका के केंद्रक (nucleus) में वापस जाने की अनुमति दी जहाँ उसे होना चाहिए। सामान्य परिस्थितियों में, MDM2 एक सफाई दल (cleanup crew) के रूप में कार्य करता है, जो p53 नामक प्रोटीन को तब तोड़ देता है जब उसकी आवश्यकता नहीं होती। हालांकि, जब SFN का स्तर उच्च होता है, तो यह MDM2 को कोशिका द्रव्य (cytoplasm) में फंसा देता है, जिससे वह अपना काम करने में असमर्थ हो जाता है। इसके कारण p53 केंद्रक में जमा हो जाता है, जिससे कोशिका बूढ़ी होने लगती है और कार्य करना बंद कर देती है।

अध्ययन से पता चला कि रैपामिसिन इस चक्र को तोड़ता है। SFN के स्तर को कम करके, दवा MDM2 को केंद्रक में लौटने के लिए मुक्त करती है। वहां, MDM2 अतिरिक्त p53 को तोड़ने की अपनी भूमिका फिर से शुरू कर सकता है, जिससे कोशिकाएं उम्र बढ़ने के जाल से बच पाती हैं और सामान्य रूप से कार्य करना जारी रख पाती हैं। इस तंत्र में कोशिका की डीएनए (DNA) क्षति के प्रति प्रतिक्रिया भी शामिल है। वह चोट जो फेफड़ों के निशान का कारण बनती है, कोशिकाओं के भीतर डीएनए को नुकसान पहुंचाती है, जो एक सेंसर को सक्रिय करती है जो कोशिका को रुकने और मरम्मत करने का संकेत देता है। निशान बनने की प्रक्रिया में, यह संकेत अटक जाता है, जिससे कोशिका स्थायी ठहराव की स्थिति में बनी रहती है। दवा ने इस प्रणाली को रीसेट करने में मदद की, जिससे उन संकेतों को कम किया गया जो कोशिकाओं को विभाजित होना बंद करने और हानिकारक कारक स्रावित करने के लिए कहते थे। शोधकर्ताओं ने सीधे कोशिकाओं में SFN प्रोटीन के स्तर में हेरफेर करके इन निष्कर्षों की पुष्टि की। जब उन्होंने SFN को हटाया, तो कोशिकाएं बुढ़ापे और निशान बनने से सुरक्षित रहीं, भले ही बिना दवा के। जब उन्होंने अतिरिक्त SFN डाला, तो कोशिकाएं तेजी से बूढ़ी हो गईं, और दवा के सुरक्षात्मक प्रभाव कम हो गए।

अध्ययन निष्कर्ष निकालता है कि रैपामिसिन फेफड़ों की अपनी कोशिकाओं के बुढ़ापे को लक्षित करके फेफड़ों के फाइब्रोसिस से लड़ने का एक नया तरीका प्रदान करता है। केवल निशान वाले ऊतकों को बनने से रोकने के बजाय, दवा ऊपरी कारण (upstream cause) को संबोधित करती है: वायु थैलियों की परत बनाने वाली कोशिकाओं का समय से पहले बुढ़ापा। प्रोटीन के प्राकृतिक संतुलन को बहाल करके, जो कोशिका के बुढ़ापे को नियंत्रित करते हैं, दवा कोशिकाओं को निशान बनाने वाली फैक्ट्रियों में बदलने से रोकती है। हालांकि यह शोध कोशिकाओं और चूहों पर किया गया था, लेकिन जानवरों में देखे गए आनुवंशिक पैटर्न उन मानव रोगियों के समान पाए गए जो इस बीमारी से ग्रस्त हैं, जो यह सुझाव देता है कि यह तंत्र मनुष्यों के लिए भी प्रासंगिक है। यह कार्य इस बात पर प्रकाश डालता है कि मौजूदा दवाओं का पुन: उपयोग (repurposing) उन बीमारियों के लिए शक्तिशाली नए उपचार खोज सकता है जिनके पास वर्तमान में बहुत कम विकल्प हैं। यह SFN, MDM2 और p53 से जुड़े एक विशिष्ट मार्ग की पहचान भी करता है जो भविष्य की चिकित्साओं के लिए एक आशाजनक लक्ष्य है, जो यह उम्मीद जगाता है कि इस घातक बीमारी की प्रगति को एक दिन रोका या उलटा जा सकता है।