The oncolytic adenovirus dl922-947 induces immunogenic cell death and enhances monocyte activation in triple-negative breast cancer

ليس سرطان الثدي مرضاً واحداً، بل هو مجموعة من الحالات المختلفة، التي يتصرف كل منها بطريقته الخاصة. ومن بين هذه الحالات، يبرز شكل عدواني للغاية يُعرف باسم سرطان الثدي ثلاثي السلبية، والذي يشكل تحدياً كبيراً للأطباء. ويُسمى "ثلاثي السلبية" لأن خلايا السرطان تفتقر إلى ثلاثة بروتينات محددة تعمل عادةً كوقود لنمو الورم وتعمل كأهداف للعلاجات الشائعة. وبدون هذه الأهداف، لا تجدي العلاجات الهرمونية القياسية والعديد من الأدوية الموجهة نفعاً، مما يترك المرضى بخيارات أقل وخطر أعلى لعودة المرض أو انتشاره إلى أجزاء أخرى من الجسم. في السنوات الأخيرة، وجه العلماء اهتمامهم إلى نوع مختلف من الأسلحة: الفيروسات. وتحديداً، هم يدرسون الفيروسات الحالة للأورام (oncolytic viruses)، وهي فيروسات هندسية صُممت للبحث عن الخلايا السرطانية وتدميرها مع ترك الأنسجة السليمة دون مساس تقريباً. هذه الفيروسات لا تكتفي بقتل الورم مباشرة فحسب؛ بل يمكنها أيضاً إيقاظ جهاز المناعة الخاص بالجسم، محولةً معركة هادئة ومستترة إلى دفاع شامل. والسؤال الذي يطرحه الباحثون هو ما إذا كان يمكن ضبط هذه العوامل الفيروسية ليس فقط لسحق الورم، بل أيضاً لإرسال إشارات إلى الجهاز المناعي لإتمام المهمة.

قام فريق من الباحثين من جامعة نابولي "فيدريكو الثاني" في إيطاليا باختبار فيروس محدد يسمى dl922-947 ضد سرطان الثدي ثلاثي السلبية. هذا الفيروس هو نسخة معدلة من الفيروس الغدي (adenovirus) الشائع، الذي يسبب عادةً عدوى تنفسية خفيفة، ولكنه عُدِّل بحيث لا يمكنه التكاثر والانتشار إلا داخل الخلا Cells التي تعاني من نوع معين من الخلل الجيني الموجود في معظم أنواع السرطان. أراد العلماء معرفة ما إذا كان هذا الفيروس بإمكانه قتل خلايا سرطان الثدي ثلاثي السلبية، والأهم من ذلك، ما إذا كانت الخلايا المحتضرة سترسل إشارات استغاثة يمكنها تنشيط الخلايا المناعية القريبة. ولمعرفة ذلك، عملوا في المختبر على ثلاثة خطوط مختلفة من خلايا سرطان الثدي ثلاثي السلبية ونوع من خلايا الدم البيضاء البشرية التي تعمل كمستجيب أول في الجهاز المناعي. قاموا بإصابة الخلايا السرطانية بالفيروس وراقبوا ما يحدث لصحة الخلايا، وكيميائها الداخلية، و"الحساء الكيميائي" الذي تطلقه في محيطها.

أظهرت النتائج أن الفيروس كان فعالاً في وقف نمو الخلايا السرطانية، لكن قوته تباينت اعتماداً على النوع المحدد للخلية. في اثنين من الخطوط الخلوية التي تم اختبارها، وهما MDA-MB-231 وMDA-MB-468، تسبب الفيروس في انخفاض حاد في بقاء الخلايا مع زيادة الجرعة. ومع ذلك، أثبت خط خلوي ثالث، وهو DU4475، أنه أصعب في القتل، حيث تطلب جرعة أعلى بكثير من الفيروس لرؤية أي تأثير. يشير هذا الاختلاف إلى أن ليس كل سرطانات الثدي ثلاثية السلبية معرضة بنفس القدر لهذا العلاج، ويرجع ذلك على الأرجح إلى اختلافات دقيقة في آلياتها الجينية الداخلية. وفي الخلايا الأكثر حساسية، حفز الفيروس نوعاً معيناً من موت الخلايا يسمى "الموت الخلوي المبرمج" (apoptosis)، وهو عملية تدمير ذاتي محكومة. ومع بدء موت الخلايا، انخفضت مستويات الطاقة الداخلية لديها، وبدأت في إطلاق جزيئات محددة تعمل كإشارات خطر.

هذه الإشارات التحذيرية حاسمة لأنها تخبر الجهاز المناعي بأن هناك خطباً ما. وجد الباحثون أن الخلايا السرطكية المصابة بالفيروس أطلقت مستويات عالية من جزيء يسمى ATP، والذي يُحفظ عادةً بأمان داخل الخلية، وبروتيناً آخر يسمى HMGB1، والذي يكون محبوساً في العادة داخل نواة الخلية. كما تسبب الفيروس في انتقال بروتين يسمى "كالريتيكولين" (calreticulin) إلى سطح الخلايا المحتضرة. وفي عالم المناعة، يعد وجود هذه العلامات الثلاث على الخلية المحتضرة علامة واضحة على أن الخلية تمر بمرحلة "الموت الخلوي المناعي" (immunogenic cell death). وهذا نوع خاص من الموت لا يكتفي بإزالة خلية سيئة فحسب، بل يدعو الجهاز المناعي بنشاط للمجيء وتنظيف الفوضى، مما قد يدرب الجسم على التعرف على الخلايا السرطانية الأخرى ومهاجمتها.

ثم درست الدراسة ما حدث عندما واجه الجهاز المناعي هذه الخلايا المحتضرة. جمع الباحثون السائل المحيط بالخلايا السرطانية المعالجة بالفيروس وعرضوا خلايا وحيدة النواة البشرية (monocytes)، وهي نوع من الخلايا المناعية، على هذا السائل. ووجدوا أنه بينما لم يغير السائل بشكل كبير مدى حركة الخلايا المناعية، إلا أنه جعلها أكثر نشاطاً. بدأت الخلايا المناعية في التهام الجسيمات الغريبة بشراسة أكبر، وهي علامة على أنها مستعدة للمعركة. علاوة على ذلك، تسبب السائل في جعل الخلايا المناعية تنتج مستويات أعلى من المواد الكيميائية الالتهابية، بما في ذلك IL-1β وIL-6 وTNF-α. هذه المواد الكيميائية هي وسيلة الجسم لإطلاق الإنذار واستدعاء المزيد من القوات إلى موقع العدوى. ومن المثير للاهتمام أن الفيروس غير أيضاً سلوك الخلايا السرطانية نفسها قبل موتها؛ ففي أحد الخطوط الخلوية، قلل الفيروس من كمية IL-6 التي تفرزها الخلايا السرطانية، مما قد يساعد في خفض الالتهاب المزمن الذي غالباً ما يساعد الأورام على النمو.

خلص الباحثون إلى أن فيروس dl922-947 يعمل من خلال آلية مزدوجة. أولاً، يقتل الخلايا السرطانية مباشرة عن طريق اختطاف آلياتها الداخلية. ثانياً، والأهم من ذلك، يجبر تلك الخلايا المحتضرة على إرسال رسالة واضحة وصارخة إلى الجهاز المناعي. هذه الرسالة تحول البيئة المحلية من بيئة تثبط الاستجابة المناعية إلى بيئة تنشطها. وبينما لم يعمل الفيروس بنفس الكفاءة على كل نوع من خلايا سرطان الثدي ثلاثية السلبية التي تم اختبارها، فإن النتائج في الخلايا الأكثر حساسية تشير إلى مسار واعد للمضي قدماً. تشير الدراسة إلى أن هذا الفيروس يمكن أن يكون جزءاً من استراتيجية جديدة لعلاج هذا المرض الصعب، ليس فقط من خلال العمل كسم للورم، بل من خلال تحويل الورم نفسه إلى منارة توجه دفاعات الجسم إلى المعركة. لا يزال العمل في مرحلته المختبرية، ولكنه يقدم صورة واضحة لكيفية استخدام فيروس بسيط لإعادة برمجة العلاقة المعقدة بين الورم والجهاز المناعي.