The oncolytic adenovirus dl922-947 induces immunogenic cell death and enhances monocyte activation in triple-negative breast cancer

Brustkrebs ist nicht eine einzelne Krankheit, sondern eine Sammlung verschiedener Zustände, von denen jeder auf seine eigene Weise verläuft. Unter diesen stellt eine besonders aggressive Form, das triple-negative Brustkarzinom, eine erhebliche Herausforderung für Ärzte dar. Es wird als „triple-negativ“ bezeichnet, weil den Krebszellen drei spezifische Proteine fehlen, die normalerweise das Tumorwachstum antreiben und als Ziele für gängige Behandlungen dienen. Ohne diese Zielstrukturen wirken Standard-Hormontherapien und viele gezielte Medikamente nicht, was den Patientinnen weniger Optionen lässt und ein höheres Risiko birgt, dass die Krankheit zurückkehrt oder in andere Körperteile streut. In den letzten Jahren hat die Wissenschaft ihre Aufmerksamkeit auf eine andere Art von Waffe gelenkt: Viren. Speziell untersuchen sie onkolytische Viren, die so konstruiert sind, dass sie Krebszellen aufspüren und zerstören, während sie gesundes Gewebe weitgehend unberührt lassen. Diese Viren tun mehr, als den Tumor direkt zu töten; sie können auch das körpereigene Immunsystem wachrütteln und eine stille, verborgene Schlacht in eine Verteidigung mit vollem Einsatz verwandeln. Die Frage, die sich Forscher stellen, ist, ob diese viralen Agenzien so abgestimmt werden können, dass sie nicht nur den Tumor zerschlagen, sondern auch das Immunsystem signalisieren, den Rest der Arbeit zu erledigen.

Ein Team von Forschern der Universität Neapel Federico II in Italien machte sich daran, einen spezifischen Virus namens dl922-947 gegen das triple-negative Brustkarzinom zu testen. Dieser Virus ist eine modifizierte Version des verbreiteten Adenovirus, das typischerweise milde Atemwegsinfektionen verursacht, wurde aber so verändert, dass er nur in Zellen mit einer spezifischen Art genetischer Fehlfunktion, die in den meisten Krebsarten vorkommt, replizieren und sich ausbreiten kann. Die Wissenschaftler wollten sehen, ob dieser Virus die Zellen des triple-negativen Brustkrebses töten konnte und, was vielleicht noch wichtiger ist, ob die sterbenden Zellen Hilferufe aussenden könnten, die benachbarte Immunzellen aktivieren. Um dies herauszufinden, arbeiteten sie im Labor mit drei verschiedenen Zelllinien des triple-negativen Brustkrebses und einer Art menschlicher weißer Blutkörperchen, die als Ersthelfer im Immunsystem fungieren. Sie infizierten die Krebszellen mit dem Virus und beobachteten, was mit der Gesundheit der Zellen, ihrer internen Chemie und der chemischen Suppe geschah, die sie in ihre Umgebung abgaben.

Die Ergebnisse zeigten, dass der Virus effektiv darin war, das Wachstum der Krebszellen zu stoppen, aber seine Kraft variierte, je nach spezifischer Art der Zelle. In zwei der getesteten Zelllinien, bekannt als MDA-MB-231 und MDA-MB-468, verursachte der Virus mit steigender Dosis einen starken Rückgang der Überlebensrate der Zellen. Eine dritte Zelllinie, DU4475, erwies sich jedoch als viel schwerer zu töten und erforderte eine viel höhere Dosis des Virus, um eine Wirkung zu zeigen. Dieser Unterschied deutet darauf hin, dass nicht alle triple-negativen Brustkrebsarten gleichermaßen anfällig für diese Behandlung sind, was wahrscheinlich auf subtile Unterschiede in ihrer internen genetischen Maschinerie zurückzuführen ist. In den Zellen, die am empfindlichsten reagierten, löste der Virus eine spezifische Art des Zelltods aus, die Apoptose genannt wird, ein kontrollierter Selbstzerstörungsprozess. Als die Zellen zu sterben begannen, sanken ihre internen Energieniveaus und sie begannen, spezifische Moleküle freizusetzen, die als Gefahrensignale fungieren.

Diese Gefahrensignale sind entscheidend, da sie dem Immunsystem mitteilen, dass etwas nicht stimmt. Die Forscher fanden heraus, dass die virusinfizierten Krebszellen hohe Mengen eines Moleküls namens ATP freisetzten, das normalerweise sicher innerhalb der Zelle aufbewahrt wird, sowie ein anderes Protein namens HMGB1, das normalerweise im Zellkern eingeschlossen ist. Der Virus bewirkte auch, dass ein Protein namens Calreticulin an die Oberfläche der sterbenden Zellen wanderte. In der Welt der Immunologie ist das Vorhandensein dieser drei Marker auf einer sterbenden Zelle ein klares Zeichen dafür, dass die Zelle einen immunogenen Zelltod durchläuft. Dies ist eine spezielle Art des Sterbens, die nicht nur eine schlechte Zelle entfernt, sondern das Immunsystem aktiv dazu einlädt, herzukommen und die Unordnung aufzuräumen, was potenziell das Training des Körpers zur Erkennung und Bekämpfung anderer Krebszellen ermöglicht.

Die Studie untersuchte dann, was geschah, wenn das Immunsystem auf diese sterbenden Zellen traf. Die Forscher sammelten die Flüssigkeit, die die virusbehandelten Krebszellen umgab, und setzten menschliche Monozyten, eine Art von Immunzelle, dieser Flüssigkeit aus. Sie fanden heraus, dass die Flüssigkeit zwar die Beweglichkeit der Immunzellen nicht signifikant veränderte, sie aber viel aktiver machte. Die Immunzellen begannen, Fremdpartikel aggressiver zu fressen, ein Zeichen dafür, dass sie bereit für den Kampf waren. Darüber hinaus bewirkte die Flüssigkeit, dass die Immunzellen höhere Mengen an entzündlichen Chemikalien produzierten, darunter IL-1β, IL-6 und TNF-α. Diese Chemikalien sind die Art und Weise des Körpers, Alarm zu schlagen und mehr Truppen zum Ort der Infektion zu rekrutieren. Interessanterweise veränderte der Virus auch das Verhalten der Krebszellen selbst, bevor sie starben; in einer der Zelllinien reduzierte der Virus die Menge an IL-6, die die Krebszellen sezernierten, was helfen könnte, die chronische Entzündung zu senken, die oft dem Tumor beim Wachsen hilft.

Die Forscher kamen zu dem Schluss, dass der dl922-947-Virus über einen Doppelmechanismus wirkt. Erstens tötet er die Krebszellen direkt, indem er deren interne Maschinerie kapert. Zweitens, und vielleicht noch wichtiger, zwingt er jene sterbenden Zellen, eine laute, klare Nachricht an das Immunsystem zu senden. Diese Nachricht verwandelt das lokale Umfeld von einem Zustand, der die Immunantwort unterdrückt, in einen, der sie aktiviert. Obwohl der Virus nicht gleich gut auf jeden Typ der getesteten triple-negativen Brustkrebszellen wirkte, deuten die Ergebnisse in den empfindlichsten Zellen auf einen vielversprechenden Weg hin. Die Studie zeigt, dass dieser Virus Teil einer neuen Strategie zur Behandlung dieser schwierigen Krankheit sein könnte, nicht nur indem er als Gift für den Tumor wirkt, sondern indem er den Tumor selbst in ein Leuchtfeuer verwandelt, das die eigenen Abwehrkräfte des Körpers zum Kampf führt. Die Arbeit befindet sich noch im Laborstadium, liefert aber ein klares Bild davon, wie ein einfacher Virus dazu verwendet werden könnte, die komplexe Beziehung zwischen einem Tumor und dem Immunsystem umzuprogrammieren.