The oncolytic adenovirus dl922-947 induces immunogenic cell death and enhances monocyte activation in triple-negative breast cancer
溶瘤腺病毒 dl922-947 通过直接诱导细胞毒性和免疫原性细胞死亡，进而激活单核细胞并促进促炎性肿瘤微环境，从而在三阴性乳腺癌中展现出强大的抗肿瘤潜力。
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乳腺癌并非一种单一的疾病，而是由多种不同性质的病症组成的集合，每种病症的表现方式各不相同。其中，一种被称为三阴性乳腺癌的极具侵略性的类型给医生带来了巨大的挑战。它被称为“三阴性”，是因为这些癌细胞缺乏三种通常用于驱动肿瘤生长并作为常见疗法攻击目标的特定蛋白质。由于缺乏这些目标，标准的激素疗法和许多靶向药物都无法奏效，导致患者的选择减少，且疾病复发或扩散到身体其他部位的风险更高。近年来，科学家们将注意力转向了一种不同的武器：病毒。具体来说，他们正在研究溶瘤病毒，这种病毒经过工程化改造，旨在寻找并摧毁癌细胞，同时在很大程度上不伤害健康组织。这些病毒不仅仅是直接杀死肿瘤，它们还能唤醒人体自身的免疫系统，将一场寂静、隐蔽的战斗转变为一场全面的防御战。研究人员提出的问题是，这些病毒制剂是否可以经过调控，不仅能粉碎肿瘤，还能向免疫系统发出信号以完成最后的任务。
来自意大利那不勒斯费德里科二大学的一个研究小组致力于测试一种名为 dl922-947 的特定病毒，用于对抗三阴性乳腺癌。这种病毒是常见的腺病毒（通常引起轻微的呼吸道感染）的改良版本，它经过了改造，使其只能在具有特定遗传缺陷的细胞内进行复制和扩散，而这种缺陷存在于大多数癌细胞中。科学家们想要观察这种病毒是否能够杀死三阴性乳细胞，并且，或许更重要的是，死亡的细胞是否会发出求救信号，从而激活附近的免疫细胞。为了查明真相，他们在实验室中使用了三种不同的三阴性乳腺癌细胞系和一种作为免疫系统第一响应者的类型人类白细胞。他们用病毒感染癌细胞，并观察细胞健康状况、内部化学变化以及它们向周围环境释放的化学物质“汤”的变化。
结果显示，该病毒在阻止癌细胞生长方面是有效的，但其效力因具体的细胞类型而异。在测试的三种细胞系中的两种（已知为 MDA-MB-231 和 MDA-MB-468）中，随着剂量的增加，病毒导致细胞存活率大幅下降。然而，第三种细胞系 DU4475 则表现出更难被杀死的特性，需要高得多的病毒剂量才能看到效果。这种差异表明，并非所有的三阴性乳腺癌对这种疗法的敏感度都相同，这可能是由于它们内部遗传机制的细微差别所致。在那些最敏感的细胞中，病毒触发了一种被称为“细胞凋亡”的特定细胞死亡方式，这是一种受控的自我毁灭过程。随着细胞开始死亡，它们的内部能量水平下降，并开始释放特定的分子作为危险信号。
这些危险信号至关重要，因为它们告诉免疫系统出事了。研究人员发现，受病毒感染的癌细胞释放了高水平的 ATP（这种分子通常安全地保存在细胞内）以及另一种通常锁在细胞核内的蛋白质 HMGB1。病毒还导致钙网蛋白（calreticulin）移动到死亡细胞的表面。在免疫学领域，死亡细胞上出现这三种标记物是细胞正在经历“免疫原性细胞死亡”的明确标志。这是一种特殊的死亡方式，它不仅是移除一个坏细胞，更是在积极地邀请免疫系统前来清理现场，从而可能训练身体识别并攻击其他癌细胞。
随后，研究探讨了当免疫系统遇到这些死亡细胞时会发生什么。研究人员收集了病毒处理后的癌细胞周围的液体，并将人类单核细胞（一种免疫细胞）暴露在这种液体中。他们发现，虽然这种液体并未显著改变免疫细胞的移动距离，但确实使它们变得更加活跃。免疫细胞开始更积极地吞噬异物，这标志着它们已准备好投入战斗。此外，该液体导致免疫细胞产生了更高水平的炎症化学物质，包括 IL-1β、IL-6 和 TNF-α。这些化学物质是身体发出警报并向感染现场招募更多援军的方式。有趣的是，病毒也改变了癌细胞自身在死亡前的行为；在其中一种细胞系中，病毒减少了癌细胞分泌的 IL-6 数量，这可能有助于降低通常有助于肿瘤生长的慢性炎症。
研究人员得出结论，dl922-947 病毒通过双重机制发挥作用。首先，它通过劫持癌细胞的内部机制来直接杀死癌细胞。其次，或许更重要的一点是，它迫使这些死亡细胞向免疫系统发出响亮且清晰的信息。这一信息将局部环境从抑制免疫反应的状态转变为激活免疫反应的状态。虽然该病毒在每种测试的三阴性乳腺癌细胞上的效果并不完全相同，但在最敏感的细胞中所取得的发现为未来指明了一条充满希望的道路。研究表明，这种病毒可以成为治疗这种棘手疾病的新策略的一部分，不仅是作为肿瘤的毒药，更是将肿瘤本身变成一个引导人体防御力量投入战斗的信标。这项工作仍处于实验室阶段，但它清晰地展示了如何利用一种简单的病毒来重新编程肿瘤与免疫系统之间复杂的相互关系。
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