The oncolytic adenovirus dl922-947 induces immunogenic cell death and enhances monocyte activation in triple-negative breast cancer

Borstkanker is niet één enkele ziekte, maar een verzameling van verschillende condities, die elk op hun eigen manier functioneren. Onder deze vormen is een bijzonder agressieve variant, bekend als triple-negatieve borstkanker, een grote uitdaging voor artsen. Het wordt "triple-negatief" genoemd omdat de kankercellen drie specifieke eiwitten missen die normaal gesproken de tumorgroei aanjagen en dienen als doelwit voor veelvoorkomende behandelingen. Zonder deze doelwitten werken standaard hormoontherapieën en veel gerichte medicijnen niet, waardoor patiënten minder opties hebben en een hoger risico lopen dat de ziekte terugkeert of uitzaait naar andere delen van het lichaam. In de afgelopen jaren hebben wetenschappers hun aandacht gericht op een ander soort wapen: virussen. Specifiek bestuderen zij oncolytische virussen, die zijn ontworpen om kankercellen op te zoeken en te vernietigen, terwijl ze gezond weefsel grotendeels met rust laten. Deze virussen doen meer dan alleen de tumor direct doden; ze kunnen ook het eigen immuunsysteem van het lichaam wakker maken, waardoor een stille, verborgen strijd verandert in een grootschalige verdediging. De vraag die onderzoekers stellen is of deze virale agentia zo afgesteld kunnen worden dat ze niet alleen de tumor verpletteren, maar ook het immuunsysteem signalen geven om de klus te klaren.

Een team van onderzoekers van de Universiteit van Napels Federico II in Italië zette zich af om een specifiek virus genaamd dl922-947 te testen tegen triple-negatieve borstkanker. Dit virus is een gemodificeerde versie van het algemene adenovirus, dat normaal gesproken milde luchtweginfecties veroorzaakt, maar het is aangepast zodat het alleen kan repliceren en verspreiden in cellen met een specifiek type genetische defect dat bij de meeste kankers voorkomt. De wetenschappers wilden zien of dit virus de triple-negatieve borstkankercellen kon doden en, misschien nog belangrijker, of de stervende cellen noodsignalen zouden uitzenden die nabijgelegen immuuncellen zouden activeren. Om dit te achterhalen, werkten ze in het laboratorium met drie verschillende lijnen van triple-negatieve borstkankercellen en een type menselijke witte bloedcel dat fungeert als een eerste responder in het immuunsysteem. Ze infecteerden de kankercellen met het virus en observeerden wat er gebeurde met de gezondheid van de cellen, hun interne chemie en de chemische soep die ze in hun omgeving vrijgaven.

De resultaten toonden aan dat het virus effectief was in het stoppen van de groei van de kankercellen, maar dat de kracht ervan varieerde afhankelijk van het specifieke type cel. In twee van de geteste cellijnen, bekend als MDA-MB-231 en MDA-MB-468, veroorzaakte het virus een scherpe daling in de overleving van de cellen naarmate de dosis toenam. Echter, een derde cellijn, DU4475, bleek veel moeilijker te doden, waarbij een veel hogere dosis van het virus nodig was om enig effect te zien. Dit verschil suggereert dat niet alle triple-negatieve borstkankers even kwetsbaar zijn voor deze behandeling, waarschijnlijk door subtiele verschillen in hun interne genetische machinerie. In de cellen die het meest gevoelig waren, triggerde het virus een specifiek type celdood genaamd apoptose, wat een gecontroleerd proces van zelfvernietiging is. Terwijl de cellen begonnen te sterven, daalden hun interne energieniveaus en begonnen ze specifieke moleculen vrij te geven die fungeren als gevaarsignalen.

Deze gevaarsignalen zijn cruciaal omdat ze het immuunsysteem vertellen dat er iets mis is. De onderzoekers ontdekten dat de door het virus geïnfecteerde kankercellen hoge concentraties van een molecuul genaamd ATP vrijgaven, dat normaal gesproken veilig binnen de cel wordt gehouden, en een ander eiwit genaamd HMGB1, dat normaal gesproken opgesloten zit in de celkern. Het virus zorgde er ook voor dat een eiwit genaamd calreticuline naar het oppervlak van de stervende cellen bewoog. In de wereld van de immunologie is de aanwezigheid van deze drie markers op een stervende cel een duidelijk teken dat de cel een immunogene celdood ondergaat. Dit is een speciaal soort dood die niet alleen een slechte cel verwijdert, maar het immuunsysteem actief uitnodigt om te komen opruimen, wat potentieel het lichaam traint om andere kankercellen te herkennen en aan te vallen.

De studie keek vervolgens naar wat er gebeurde toen het immuunsysteem deze stervende cellen tegenkwam. De onderzoekers verzamelden de vloeistof rond de door het virus behandelde kankercellen en stelden menselijke monocyten, een type immuuncel, bloot aan deze vloeistof. Ze ontdekten dat hoewel de vloeistof de bewegingsvrijheid van de immuuncellen niet significant veranderde, het ze wel veel actiever maakte. De immuuncellen begonnen agressiever vreemde deeltjes op te eten, een teken dat ze klaar waren voor de strijd. Bovendien zorgde de vloeistof ervoor dat de immuuncellen hogere niveaus van ontstekingschemische stoffen produceerden, waaronder IL-1β, IL-6 en TNF-α. Deze chemicaliën zijn de manier van het lichaam om een alarm te slaan en meer troepen naar de locatie van de infectie te rekruteren. Interessant genoeg veranderde het virus ook het gedrag van de kankercellen zelf voordat ze stierven; in één van de cellijnen verminderde het virus de hoeveelheid IL-6 die de kankercellen uitscheidden, wat kan helpen om de chronische ontsteking die vaak tumoren helpt groeien, te verlagen.

De onderzoekers concludeerden dat het dl922-947 virus werkt via een dubbel mechanisme. Ten eerste doodt het de kankercellen direct door hun interne machinerie te kapen. Ten tweede, en misschien wel belangrijker, dwingt het die stervende cellen om een luid en duidelijk bericht naar het immuunsysteem te sturen. Dit bericht transformeert de lokale omgeving van een omgeving die de immuunrespons onderdrukt naar een omgeving die deze activeert. Hoewel het virus niet even goed werkte op elke geteste type triple-negatieve borstkankercel, wijzen de bevindingen in de meest gevoelige cellen op een veelbelovend pad voorwaarts. De studie geeft aan dat dit virus onderdeel kan zijn van een nieuwe strategie om deze moeilijke ziekte te behandelen, niet alleen door te fungeren als een gif voor de tumor, maar door de tumor zelf te transformeren tot een baken dat de eigen verdediging van het lichaam naar de strijd leidt. Het werk bevindt zich nog in het laboratoriumstadium, maar het biedt een duidelijk beeld van hoe een eenvoudig virus gebruikt kan worden om de complexe relatie tussen een tumor en het immuunsysteem te herprogrammeren.