The oncolytic adenovirus dl922-947 induces immunogenic cell death and enhances monocyte activation in triple-negative breast cancer

Il tumore al seno non è una singola malattia, ma una collezione di diverse condizioni, ognuna delle quali si comporta in modo proprio. Tra queste, una forma particolarmente aggressiva nota come tumore al seno triplo negativo rappresenta una sfida significativa per i medici. Viene chiamato "triplo negativo" perché le cellule tumorali mancano di tre proteine specifiche che solitamente alimentano la crescita del tumore e fungono da bersagli per i trattamenti comuni. Senza questi bersagli, le terapie ormonali standard e molti farmaci mirati non funzionano, lasciando le pazienti con meno opzioni e un rischio maggiore che la malattia ritorni o si diffonda in altre parti del corpo. Negli ultimi anni, gli scienziati hanno rivolto la loro attenzione a un tipo diverso di arma: i virus. Nello specifico, stanno studiando i virus oncolitici, che sono ingegnerizzati per cercare e distruggere le cellule tumorali lasciando intatti i tessuti sani. Questi virus fanno molto più che uccidere direttamente il tumore; possono anche risvegliare il sistema immunitario del corpo, trasformando una battaglia silenziosa e nascosta in una difesa su larga scala. La domanda che i ricercatori si pongono è se questi agenti virali possano essere calibrati non solo per schiacciare il tumore, ma anche per segnalare al sistema immunitario di finire il lavoro.

Un team di ricercatori dell'Università degli Studi di Napoli Federico II, in Italia, si è messo alla prova con un virus specifico chiamato dl922-947 contro il tumore al seno triplo negativo. Questo virus è una versione modificata del comune adenovirus, che tipicamente causa lievi infezioni respiratorie, ma è stato alterato in modo da poter replicare e diffondersi solo all'interno di cellule con un tipo specifico di malfunzionamento genetico presente nella maggior parte dei tumori. Gli scienziati volevano vedere se questo virus potesse uccidere le cellule del tumore al seno triplo negativo e, forse più importante, se le cellule morenti avrebbero inviato segnali di soccorso che potessero attivare le cellule immunitarie vicine. Per scoprirlo, hanno lavorato in laboratorio con tre diverse linee di cellule di tumore al seno triplo negativo e un tipo di globulo bianco umano che agisce come primo soccorritore nel sistema immunitario. Hanno infettato le cellule tumorali con il virus e hanno osservato cosa accadeva alla salute delle cellule, alla loro chimica interna e alla zuppa chimica che rilasciavano nel loro ambiente circostante.

I risultati hanno mostrato che il virus era efficace nel fermare la crescita delle cellule tumorali, ma il suo potere variava a seconda del tipo specifico di cellula. In due delle linee cellulari testate, note come MDA-MB-231 e MDA-MB-468, il virus ha causato un brusco calo della sopravvivenza cellulare all'aumentare della dose. Tuttavia, una terza linea cellulare, DU4475, si è rivelata molto più difficile da uccidere, richiedendo una dose di virus molto più alta per vedere qualsiasi effetto. Questa differenza suggerisce che non tutti i tumori al seno triplo negativi sono ugualmente vulnerabili a questo trattamento, probabilmente a causa di sottili differenze nella loro macchina genetica interna. Nelle cellule più sensibili, il virus ha innescato un tipo specifico di morte cellulare chiamata apoptosi, che è un processo di autodistruzione controllata. Mentre le cellule iniziavano a morire, i loro livelli di energia interna diminuivano e iniziavano a rilasciare molecole specifiche che fungono da segnali di pericolo.

Questi segnali di pericolo sono cruciali perché dicono al sistema immunitario che qualcosa non va. I ricercatori hanno scoperto che le cellule tumorali infettate dal virus rilasciavano alti livelli di una molecola chiamata ATP, che di solito è conservata in sicurezza all'interno della cellula, e un'altra proteina chiamata HMGB1, che normalmente è racchiusa nel nucleo della cellula. Il virus ha anche causato il movimento di una proteina chiamata calreticulina sulla superficie delle cellule morenti. Nel mondo dell'immunologia, la presenza di questi tre marcatori su una cellula morente è un segno chiaro che la cellula sta attraversando una morte immunogena. Questo è un tipo speciale di morte che non si limita a rimuovere una cella cattiva, ma invita attivamente il sistema immunitario a venire a pulire il disordine, potenzialmente addestrando il corpo a riconoscere e attaccare altre cellule tumorali.

Lo studio ha poi esaminato cosa accadeva quando il sistema immunitario incontrava queste cellule morenti. I ricercatori hanno raccolto il fluido che circonda le cellule tumorali trattate con il virus ed esposto a questo fluido dei monociti umani, un tipo di cellula immunitaria. Hanno scoperto che, sebbene il fluido non cambiasse significativamente la distanza percorsa dalle cellule immunitarie, le rendeva molto più attive. Le cellule immunitarie hanno iniziato a mangiare particelle estranee in modo più aggressivo, un segno che erano pronte per la battaglia. Inoltre, il fluido ha causato alle cellule immunitarie la produzione di livelli più elevati di sostanze chimiche infiammatorie, tra cui IL-1β, IL-6 e TNF-α. Queste sostanze chimiche sono il modo in cui il corpo suona l'allarme e recluta ulteriori truppe sul sito dell'infezione. Interessantemente, il virus ha anche cambiato il comportamento delle cellule tumorali stesse prima della loro morte; in una delle linee cellulari, il virus ha ridotto la quantità di IL-6 secreta dalle cellule tumorali, il che potrebbe aiutare a ridurre l'infiammazione cronica che spesso aiuta la crescita dei tumori.

I ricercatori hanno concluso che il virus dl922-947 agisce attraverso un doppio meccanismo. Primo, uccide direttamente le cellule tumorali dirottando la loro macchina interna. Secondo, e forse più importante, costringe quelle cellule morenti a inviare un messaggio forte e chiaro al sistema immunitario. Questo messaggio trasforma l'ambiente locale da uno che sopprime la risposta immunitaria a uno che la attiva. Sebbene il virus non abbia funzionato ugualmente bene su ogni tipo di cellula del tumore al seno triplo negativo testata, i risultati nelle cellule più sensibili suggeriscono una strada promettente da seguire. Lo studio indica che questo virus potrebbe far parte di una nuova strategia per trattare questa malattia difficile, non solo agendo come un veleno per il tumore, ma trasformando il tumore stesso in un faro che guida le difese del corpo verso la battaglia. Il lavoro rimane allo stadio di laboratorio, ma fornisce un quadro chiaro di come un semplice virus possa essere usato per riprogrammare la complessa relazione tra un tumore e il sistema immunitario.