The oncolytic adenovirus dl922-947 induces immunogenic cell death and enhances monocyte activation in triple-negative breast cancer

ब्रेस्ट कैंसर कोई एक अकेली बीमारी नहीं है, बल्कि विभिन्न स्थितियों का एक संग्रह है, जिनमें से प्रत्येक अपने तरीके से व्यवहार करती है। इनमें से, ट्रिपल-नेगेटिव ब्रेस्ट कैंसर के रूप में जानी जाने वाली एक विशेष रूप से आक्रामक किस्म डॉक्टरों के लिए एक बड़ी चुनौती पेश करती है। इसे "ट्रिपल-नेगेटिव" इसलिए कहा जाता है क्योंकि इन कैंसर कोशिकाओं में तीन विशिष्ट प्रोटीन की कमी होती है जो आमतौर पर ट्यूमर की वृद्धि को बढ़ावा देते हैं और सामान्य उपचारों के लिए लक्ष्य के रूप में कार्य करते हैं। इन लक्ष्यों के बिना, मानक हार्मोन थेरेपी और कई लक्षित दवाएं काम नहीं करती हैं, जिससे रोगियों के पास विकल्प कम हो जाते हैं और रोग के वापस आने या शरीर के अन्य हिस्सों में फैलने का जोखिम बढ़ जाता है। हाल के वर्षों में, वैज्ञानिकों ने अपना ध्यान एक अलग प्रकार के हथियार की ओर केंद्रित किया है: वायरस। विशेष रूप से, वे ऑन्कोलिटिक वायरस (oncolytic viruses) का अध्ययन कर रहे हैं, जिन्हें स्वस्थ ऊतकों को काफी हद तक अछूता रखते हुए कैंसर कोशिकाओं को खोजने और नष्ट करने के लिए इंजीनियर किया गया है। ये वायरस केवल सीधे ट्यूमर को मारने का काम ही नहीं करते; वे शरीर की अपनी प्रतिरक्षा प्रणाली को भी जगा सकते हैं, जिससे एक शांत, छिपी हुई लड़ाई एक पूर्ण-स्तरीय रक्षा में बदल जाती है। शोधकर्ता जो प्रश्न पूछते हैं वह यह है कि क्या इन वायरल एजेंटों को न केवल ट्यूमर को कुचलने के लिए, बल्कि प्रतिरक्षा प्रणाली को काम पूरा करने के लिए संकेत देने के लिए भी ट्यून किया जा सकता है।

इटली के नेपल्स फेडरिको II विश्वविद्यालय के शोधकर्ताओं के एक दल ने dl922-947 नामक एक विशिष्ट वायरस के विरुद्ध ट्रिपल-नेगेटिव ब्रेस्ट कैंसर के परीक्षण के लिए कदम उठाया। यह वायरस सामान्य एडेनोवायरस (adenovirus) का एक संशोधित संस्करण है, जो आमतौर पर हल्की श्वसन संबंधी संक्रमण का कारण बनता है, लेकिन इसे इस तरह से बदला गया है कि यह केवल उन कोशिकाओं के भीतर ही पुनरावृत्ति (replicate) और फैल सकता है जिनमें एक विशिष्ट प्रकार की आनुवंशिक खराबी होती है जो अधिकांश कैंसरों में पाई जाती है। वैज्ञानिक यह देखना चाहते थे कि क्या यह वायरस ट्रिपल-नेगेटिव ब्रेस्ट कैंसर कोशिकाओं को मार सकता है और, शायद इससे भी अधिक महत्वपूर्ण बात यह है कि क्या मरती हुई कोशिकाएं आस-पास की प्रतिरक्षा कोशिकाओं को सक्रिय करने के लिए संकट के संकेत भेज सकती हैं। यह पता लगाने के लिए, उन्होंने प्रयोगशाला में ट्रिपल-नेगेटिव ब्रेस्ट कैंसर की तीन अलग-अलग सेल लाइनों और मानव श्वेत रक्त कोशिका के एक प्रकार के साथ काम किया जो प्रतिरक्षा प्रणाली में एक प्रथम प्रतिक्रियाकर्ता (first responder) के रूप में कार्य करता है। उन्होंने कैंसर कोशिकाओं को वायरस से संक्रमित किया और कोशिकाओं के स्वास्थ्य, उनकी आंतरिक रसायनिकी और उनके परिवेश में छोड़े गए रासायनिक सूप पर क्या प्रभाव पड़ा, इसका अवलोकन किया।

परिणामों ने दिखाया कि वायरस कैंसर कोशिकाओं की वृद्धि को रोकने में प्रभावी था, लेकिन इसकी शक्ति विशिष्ट प्रकार की कोशिका के आधार पर भिन्न थी। परीक्षण की गई दो सेल लाइनों में, जिन्हें MDA-MB-231 और MDA-MB-468 के रूप में जाना जाता है, खुराक बढ़ने के साथ वायरस ने कोशिका उत्तरजीविता (survival) में भारी गिरावट दर्ज की। हालांकि, तीसरी सेल लाइन, DU4475, को मारना बहुत कठिन साबित हुआ, जिसके लिए किसी भी प्रभाव को देखने के लिए वायरस की बहुत अधिक खुराक की आवश्यकता थी। यह अंतर बताता है कि सभी ट्रिपल-नेगेटिव ब्रेस्ट कैंसर इस उपचार के प्रति समान रूप से संवेदनशील नहीं हैं, जो संभवतः उनकी आंतरिक आनुवंशिक मशीनरी में सूक्ष्म अंतर के कारण है। सबसे संवेदनशील कोशिकाओं में, वायरस ने एपोप्टोसिस (apoptosis) नामक कोशिका मृत्यु के एक विशिष्ट प्रकार को प्रेरित किया, जो एक नियंत्रित आत्म-विनाश प्रक्रिया है। जैसे ही कोशिकाएं मरने लगीं, उनके ऊर्जा स्तर गिर गए और उन्होंने विशिष्ट अणुओं को छोड़ना शुरू कर दिया जो खतरे के संकेत के रूप में कार्य करते हैं।

ये खतरे के संकेत महत्वपूर्ण हैं क्योंकि वे प्रतिरक्षा प्रणाली को बताते हैं कि कुछ गलत है। शोधकर्ताओं ने पाया कि वायरस से संक्रमित कैंसर कोशिकाएं ATP नामक अणु का उच्च स्तर छोड़ती हैं, जो आमतौर पर कोशिका के भीतर सुरक्षित रखा जाता है, और एक अन्य प्रोटीन HMGB1, जो सामान्य रूप से कोशिका के केंद्रक (nucleus) में बंद रहता है। वायरस ने कैलटिकुलिन (calreticulin) नामक प्रोटीन को भी मरती हुई कोशिकाओं की सतह पर स्थानांतरित कर दिया। इम्यूनोलॉजी (immunology) की दुनिया में, मरती हुई कोशिका पर इन तीन मार्करों की उपस्थिति कोशिका मृत्यु का एक स्पष्ट संकेत है जिसे इम्युनोजेनिक सेल डेथ (immunogenic cell death) कहा जाता है। यह कोशिका मृत्यु का एक विशेष प्रकार है जो न केवल एक बुरी कोशिका को हटा देता है बल्कि सक्रिय रूप से प्रतिरक्षा प्रणाली को आकर गंदगी साफ करने के लिए आमंत्रित करता है, जिससे शरीर को अन्य कैंसर कोशिकाओं को पहचानने और उन पर हमला करने के लिए प्रशिक्षित करने की क्षमता मिलती है।

अध्ययन ने फिर इस पर गौर किया कि जब प्रतिरक्षा प्रणाली इन मरती हुई कोशिकाओं का सामना करती है तो क्या होता है। शोधकर्ताओं ने वायरस-उपचारित कैंसर कोशिकाओं के आसपास के तरल पदार्थ को एकत्र किया और मानव मोनोसाइट्स (monocytes), जो प्रतिरक्षा कोशिकाओं का एक प्रकार है, को इस तरल पदार्थ के संपर्क में लाया। उन्होंने पाया कि जबकि इस तरल पदार्थ ने प्रतिरक्षा कोशिकाओं के आगे बढ़ने की क्षमता में महत्वपूर्ण बदलाव नहीं किया, लेकिन इसने उन्हें बहुत अधिक सक्रिय बना दिया। प्रतिरक्षा कोशिकाएं विदेशी कणों को अधिक आक्रामक रूप से खाने लगीं, जो इस बात का संकेत है कि वे युद्ध के लिए तैयार हैं। इसके अलावा, इस तरल पदार्थ ने प्रतिरक्षा कोशिकाओं को IL-1β, IL-6 और TNF-α सहित उच्च स्तर के भड़काऊ रसायनों (inflammatory chemicals) को उत्पन्न करने के लिए प्रेरित किया। ये रसायन शरीर का तरीका हैं खतरे का अलार्म बजाने का और संक्रमण के स्थल पर अधिक सैनिकों को जुटाने का। दिलचस्प बात यह है कि वायरस ने मरने से पहले कैंसर कोशिकाओं के स्वयं के व्यवहार को भी बदल दिया; एक सेल लाइन में, वायरस ने IL-6 की मात्रा को कम कर दिया जिसे कैंसर कोशिकाएं स्रावित कर रही थीं, जो उस पुरानी सूजन (chronic inflammation) को कम करने में मदद कर सकता है जो अक्सर ट्यूमर को बढ़ने में मदद करती है।

शोधकर्ताओं ने निष्कर्ष निकाला कि dl922-947 वायरस एक दोहरी प्रक्रिया के माध्यम से कार्य करता है। पहला, यह कैंसर कोशिकाओं की आंतरिक मशीनरी को हाईजैक करके उन्हें सीधे मारता है। दूसरा, और शायद अधिक महत्वपूर्ण, यह उन मरती हुई कोशिकाओं को मजबूर करता है कि वे प्रतिरक्षा प्रणाली को एक स्पष्ट और तेज संदेश भेजें। यह संदेश स्थानीय वातावरण को एक ऐसी स्थिति से बदल देता है जो प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को दबाती है, और उसे सक्रिय करने वाली स्थिति में बदल देता है। हालांकि यह वायरस परीक्षण की गई प्रत्येक प्रकार की ट्रिपल-नेगेटिव ब्रेस्ट कैंसर कोशिका पर समान रूप से काम नहीं कर पाया, लेकिन सबसे संवेदनशील कोशिकाओं के निष्कर्ष एक आशाजनक मार्ग की ओर संकेत करते हैं। अध्ययन इंगित करता है कि यह वायरस इस कठिन बीमारी के इलाज के लिए एक नई रणनीति का हिस्सा हो सकता है, न कि केवल ट्यूमर के लिए जहर के रूप में कार्य करके, बल्कि ट्यूमर को स्वयं एक ऐसे संकेत (beacon) में बदलकर जो शरीर की अपनी रक्षा प्रणाली को लड़ाई के लिए मार्गदर्शन करता है। यह कार्य अभी प्रयोगशाला चरण में है, लेकिन यह एक स्पष्ट तस्वीर प्रदान करता है कि कैसे एक साधारण वायरस का उपयोग ट्यूमर और प्रतिरक्षा प्रणाली के बीच के जटिल संबंध को पुनर्गठित करने के लिए किया जा सकता है।