The oncolytic adenovirus dl922-947 induces immunogenic cell death and enhances monocyte activation in triple-negative breast cancer

Le cancer du sein n'est pas une maladie unique, mais un ensemble de différentes conditions, chacune se comportant à sa propre manière. Parmi celles-ci, une forme particulièrement agressive connue sous le nom de cancer du sein triple négatif représente un défi de taille pour les médecins. On l'appelle « triple négatif » car les cellules cancéreuses sont dépourvues de trois protéines spécifiques qui alimentent habituellement la croissance des tumeurs et servent de cibles pour les traitements courants. Sans ces cibles, les hormonothérapies standards et de nombreux médicaments ciblés ne fonctionnent pas, laissant les patientes avec moins d'options et un risque plus élevé de récidive ou de propagation de la maladie vers d'autres parties du corps. Ces dernières années, les scientifiques ont tourné leur attention vers un type d'arme différent : les virus. Plus précisément, ils étudient les virus oncolytiques, qui sont modifiés pour rechercher et détruire les cellules cancéreuses tout en laissant les tissus sains largement intacts. Ces virus font plus que simplement tuer la tumeur directement ; ils peuvent également réveiller le propre système immunitaire du corps, transformant une bataille silencieuse et cachée en une défense à grande échelle. La question que se posent les chercheurs est de savoir si ces agents viraux peuvent être ajustés non seulement pour écraser la tumeur, mais aussi pour signaler au système immunitaire de terminer le travail.

Une équipe de chercheurs de l'Université de Naples Frédéric II en Italie s'est donné pour mission de tester un virus spécifique appelé dl922-947 contre le cancer du sein triple négatif. Ce virus est une version modifiée de l'adénovirus commun, qui provoque généralement des infections respiratoires légères, mais il a été altéré pour qu'il ne puisse se répliquer et se propager qu'à l'intérieur des cellules présentant un type spécifique de dysfonctionnement génétique présent dans la plupart des cancers. Les scientifiques voulaient voir si ce virus pouvait tuer les cellules de cancer du sein triple négatif et, peut-être plus important encore, si les cellules mourantes enverraient des signaux de détresse capables d'activer les cellules immunitaires à proximité. Pour le découvrir, ils ont travaillé en laboratoire avec trois lignées différentes de cellules de cancer du sein triple négatif et un type de globule blanc humain qui agit comme un premier répondant du système immunitaire. Ils ont infecté les cellules cancéreuses avec le virus et ont observé ce qui arrivait à la santé des cellules, à leur chimie interne et à la soupe chimique qu'elles libéraient dans leur environnement.

Les résultats ont montré que le virus était efficace pour stopper la croissance des cellules cancéreuses, mais sa puissance variait selon le type spécifique de cellule. Dans deux des lignées cellulaires testées, connues sous les noms de MDA-MB-231 et MDA-MB-468, le virus a provoqué une chute brutale de la survie cellulaire à mesure que la dose augmentait. Cependant, une troisième lignée cellulaire, DU4475, s'est avérée beaucoup plus difficile à tuer, nécessitant une dose de virus bien plus élevée pour observer un effet. Cette différence suggère que tous les cancers du sein triple négatif ne sont pas également vulnérables à ce traitement, probablement en raison de subtiles différences dans leur machinerie génétique interne. Dans les cellules les plus sensibles, le virus a déclenché un type spécifique de mort cellulaire appelé apoptose, qui est un processus d'autodestruction contrôlée. À mesure que les cellules commençaient à mourir, leurs niveaux d'énergie interne chutaient et elles commençaient à libérer des molécules spécifiques qui agissent comme des signaux de danger.

Ces signaux de danger sont cruciaux car ils indiquent au système immunitaire que quelque chose ne va pas. Les chercheurs ont découvert que les cellules cancéreuses infectées par le virus libéraient des niveaux élevés d'une molécule appelée ATP, qui est habituellement conservée en toute sécurité à l'intérieur de la cellule, ainsi qu'une autre protéine appelée HMGB1, qui est normalement enfermée dans le noyau de la cellule. Le virus a également provoqué le déplacement d'une protéine appelée calréticuline vers la surface des cellules mourantes. Dans le monde de l'immunologie, la présence de ces trois marqueurs sur une cellule mourante est un signe clair que la cellule subit une mort cellulaire immunogène. Il s'agit d'un type spécial de mort qui ne se contente pas de supprimer une mauvaise cellule, mais invite activement le système immunitaire à venir nettoyer le désordre, entraînant potentiellement le corps à reconnaître et à attaquer d'autres cellules cancéreuses.

L'étude a ensuite examiné ce qui se passait lorsque le système immunitaire rencontrait ces cellules mourantes. Les chercheurs ont collecté le fluide entourant les cellules cancéreuses traitées par le virus et ont exposé des monocytes humains, un type de cellule immunitaire, à ce fluide. Ils ont constaté que, bien que le fluide n'ait pas modifié de manière significative la distance parcourue par les cellules immunitaires, il les a rendues beaucoup plus actives. Les cellules immunitaires ont commencé à manger des particules étrangères de manière plus agressive, un signe qu'elles étaient prêtes pour la bataille. De plus, le fluide a provoqué la production par les cellules immunitaires de niveaux plus élevés de substances chimiques inflammatoires, notamment l'IL-1β, l'IL-6 et le TNF-α. Ces substances chimiques sont la façon dont le corps sonne l'alarme et recrute davantage de troupes sur le site de l'infection. Curieusement, le virus a également modifié le comportement des cellules cancéreuses elles-mêmes avant qu'elles ne meurent ; dans une des lignées cellulaires, le virus a réduit la quantité d'IL-6 que les cellules cancéreuses sécrétaient, ce qui pourrait aider à réduire l'inflammation chronique qui favorise souvent la croissance des tumeurs.

Les chercheurs ont conclu que le virus dl922-947 fonctionne par un double mécanisme. Premièrement, il tue directement les cellules cancéreuses en détournant leur machinerie interne. Deuxièmement, et peut-être plus important encore, il force ces cellules mourantes à envoyer un message clair et sonore au système immunitaire. Ce message transforme l'environnement local, passant d'un état qui supprime la réponse immunitaire à un état qui l'active. Bien que le virus n'ait pas fonctionné de manière égale sur chaque type de cellule de cancer du sein triple négatif testé, les résultats obtenus sur les cellules les plus sensibles ouvrent une voie prometteuse. L'étude indique que ce virus pourrait faire partie d'une nouvelle stratégie pour traiter cette maladie difficile, non seulement en agissant comme un poison pour la tumeur, mais en transformant la tumeur elle-même en un phare qui guide les propres défenses du corps vers le combat. Ces travaux restent au stade de la recherche en laboratoire, mais ils fournissent une image claire de la manière dont un simple virus pourrait être utilisé pour reprogrammer la relation complexe entre une tumeur et le système immunitaire.