Synthesis and insilico investigations of amino acid derived ketomethylene derivatives of S-linked heterocycles

في المشهد الواسع للطب الحديث، غالبًا ما يبدأ البحث عن طرق جديدة لمحاربة العدوى ببناء أدوات جزيئية صغيرة ومتخصصة. يلجأ العلماء كثيرًا إلى الهياكل حلقية الشكل المكونة من الكربون وذرات أخرى، والمعروفة باسم المركبات الحلقية غير المتجانسة، لأن هذه الأشكال بارعة بطبيعتها في التفاعل مع الآليات البيولوجية للبكتيريا والفطريات. فكر في هذه الحلقات كأنها مفاتيح مصممة خصيصًا لتناسب أقفالًا محددة على سطح الممرض لتعطيله. ولجعل هذه المفاتيح أكثر فعالية، غالبًا ما يقوم الباحثون بربطها بالأحماض الأمينية، وهي اللبنات الأساسية للحياة التي تستخدمها أجسامنا لبناء البروتينات. ومن خلال الجمع بين هذه الهياكل الحلقية والأحماض الأمينية، يأمل الكيميائيون في إنشاء مركبات جديدة يمكنها التسلل عبر دفاعات الميكروبات وإيقاف تكاثرها. ويكمكم التحدي في إيجاد المزيج الصحيح من الأشكال والارتباطات الكيميائية التي ستترابط بقوة مع العدو دون إلحاق الضرر بالمضيف، وهي عملية تتطلب كلاً من التخليق الكيميائي الدقيق والنمذجة الحاسوبية الحذرة للتنبؤ بمدى فعالية الجزيئات الجديدة.

لقذ خاض فريق من الباحثين في جامعة ريفا (REVA University) هذا التحدي مؤخرًا عبر ابتكار عائلة جديدة من المركبات التي تربط هذه الهياكل حلقية الشكل بالأحماض الأمينية من خلال جسر كبريتي. كان هدفهم هو تخليق سلسلة من الجزيئات حيث تربط ذرة كبريت حلقة غير متجانسة بمجموعة كيتون مشتقة من حمض أميني. وللقيام بذلك، قاموا أولاً بتحضير أحماض أمينية تم تعديلها كيميائيًا لتشمل ذرة بروم تفاعلية، مما حولها إلى "بروموكيتونات". ثم قاموا بخلط هذه البروموكيتونات مع مركبات حلقية مختلفة تحتوي على الكبريت، بما في ذلك الـ 1,3,4-أوكساديازول، والتريازول، والثيازول، والإيميدازول. استخدم الفريق تقنية تسمى "التخليق بمساعدة الميكروويف"، والتي تستخدم إشعاع الميكروويف لتسخين خليط التفاعل بسرعة وبشكل موحد. وقد سمحت هذه الطة بإتمام التفاعلات الكيميائية في دقائق معدودة فقط، وهو تحسن كبير مقارنة بطرق التسخين التقليدية التي قد تستغرق ساعات وغالبًا ما تنتج نواتج ثانوية غير مرغوب فيها. وكانت النتيجة مجموعة من الجزيئات الجديدة، يتميز كل منها بمزيج فريد من الهيكل الحلقي والحمض الأميني، جاهزة للاختبار.

بمجرد إنشاء المركبات الجديدة وتأكيدها باستخدام أدوات التحليل الكيميائي القياسية مثل الرنين المغناطيسي النووي وطيف الكتلة، اتجه الباحثون إلى المحاكاة الحاسوبية لمعرفة مدى تفاعل هذه الجزيئات مع الكائنات المسببة للأمراض. وقد ركزوا على هدفين محددين: بروتين من بكتيريا الإشريكية القولونية (Escherichia coli) يُعرف باسم "توبوإيزوميريز IV"، وهو ضروري لتضاعف الحمض النووي البكتيري، وإنزيم من فطر "الأسبرجيلوس نيجر" (Aspergillus niger) يسمى "EstA". وباستخدام برنامج الإرساء الجزيئي (molecular docking)، قاموا بمحاكة الملاءمة الفيزيائية بين مركباتهم الجديدة وهذه البروتينات المستهدفة، وقياس قوة التجاذب بوحدات تسمى "كيلو كالوري لكل مول". وكشفت عمليات المحاكاة أن الجزيئات الجديدة قادرة على الارتباط بهذه الأهداف بقوة كبيرة؛ حيث أظهر أحد المركبات، الذي يحمل الرمز 8c، أقوى اتصال بالبروتين البكتيري، بقوة ارتباط بلغت -10.6 كيلو كالوري لكل مول. بينما أظهر المركب 8b التفاعل الأقوى مع الإنزيم الفطري، محققًا قوة ارتباط بلغت -10.2 كيلو كالوري لكل مول. وكانت هذه القيم قابلة للمقارنة، وفي بعض الحالات أقوى، من قوى الارتباط للأدوية المرجعية الموجودة مثل الستربتوميسين والفل konusazole.

وعلاوة على مدى التصاق الجزيئات بأهدافها، فحص الباحثون أيضًا الخصائص الكيميائية العامة لمركباتهم الجديدة لمعرفة ما إذا كانت مناسبة للاستخدام كأدوية. فقد حللوا عوامل مثل الوزن الجزيئي، والذوبان، والقدرة على المرور عبر الأغشية البيولوجية. وأشارت عمليات المحاكاة إلى أن العديد من المركبات الجديدة تمتلك ملفًا متوازنًا، بخصائص تسمح لها بالامتصاص من قبل جسم الإنسان والوصال إلى أهدافها المنشودة. وتحديدًا، توقعت المحاكاة أن العديد من المركبات تتمتع بقدرة عالية على الامتصاص المعوي، مما يعني أنه يمكن تناولها عن طريق الفم ومع ذلك تصل إلى مجرى الدم بفعالية. كما لاحظ الفريق أن معظم الجزيئات الجديدة لا يبدو أنها قادرة على عبور الحاجز الدموي الدماغي، مما قد يشكل ميزة سلامة من خلال قصر تأثيراتها على بقية الجسم. ورغم أن هذه النتائج تعتمد كليًا على النماذج الحاسوبية ولا تمثل بعد علاجًا مثبتًا، إلا أنها توفر مؤشرًا قويًا على أن هذه التركيبات المحددة من الأحماض الأمينية والحلقات غير المتجانسة تستحق المزيد من البحث. وتخلص الدراسة إلى أن هذه الجزيئات المُخلّقة، وخاصة 8c و8b، تمثل مرشحات واعدة للتطوير المستقبلي كعوامل مضادة للبكتيريا والفطريات محتملة، مما يوفر اتجاهًا جديدًا في الجهود المستمرة لتصميم علاجات فعالة للأمراض المعدية.