Synthesis and insilico investigations of amino acid derived ketomethylene derivatives of S-linked heterocycles

In der weiten Landschaft der modernen Medizin beginnt die Suche nach neuen Wegen zur Bekämpfung von Infektionen oft mit der Konstruktion winziger, spezialisierter molekularer Werkzeuge. Wissenschaftler wenden sich häufig an ringförmige Strukturen aus Kohlenstoff und anderen Atomen, die als Heterozyklen bekannt sind, da diese Formen von Natur aus gut befähigt sind, mit der biologischen Maschinerie von Bakterien und Pilzen zu interagieren. Betrachten Sie diese Ringe als maßgeschneiderte Schlüssel, die darauf ausgelegt sind, in spezifische Schlösser auf der Oberfläche eines Erregers zu passen, um diesen außer Gefecht zu setzen. Um diese Schlüssel noch effektiver zu machen, koppeln Forscher sie oft an Aminosäuren – die grundlegenden Bausteine des Lebens, die unser Körper verwendet, um Proteine aufzubauen. Durch die Kombination dieser Ringstrukturen mit Aminosäuren hoffen Chemiker, neue Verbindungen zu erschaffen, die die Abwehrmechanismen eines Mikroorganismus umgehen und dessen Vermehrung stoppen können. Die Herausforderung besteht darin, die richtige Kombination aus Formen und chemischen Anbindungen zu finden, die fest an den Feind binden, ohne den Wirt zu schädigen – ein Prozess, der sowohl präzise chemische Synthese als auch sorgfältige Computermodellierung erfordert, um vorherzusagen, wie gut die neuen Moleküle wirken werden.

Ein Forschungsteam der REVA University nahm sich kürzlich dieser Herausforderung an, indem es eine neue Familie von Verbindungen entwickelte, die diese ringförmigen Strukturen über eine Schwefelbrücke mit Aminosäuren verknüpfen. Ihr Ziel war es, eine Serie von Molekülen zu synthetisieren, bei denen ein Schwefelatom einen heterozyklischen Ring mit einer aus einer Aminosäure gewonnenen Ketogruppe verbindet. Hierzu bereiteten sie zunächst Aminosäuren vor, die chemisch modifiziert worden waren, um ein reaktives Bromatom zu enthalten, wodurch sie zu Bromketonen wurden. Anschließend mischten sie diese Bromketone mit verschiedenen schwefelhaltigen Ringverbindungen, darunter 1,3,4-Oxadiazole, Triazole, Thiazole und Imidazole. Das Team nutzte eine Technik namens Mikrowellen-unterstützte Synthese, bei der Mikrowellenstrahlung verwendet wird, um das Reaktionsgemisch schnell und gleichmäßig zu erhitzen. Diese Methode ermöglichte es ihnen, die chemischen Reaktionen in nur wenigen Minuten abzuschließen, was eine signifikante Verbesserung gegenüber traditionellen Erwärmungsmethoden darstellt, die Stunden dauern können und oft unerwünschte Nebenprodukte erzeugen. Das Ergebnis war eine Sammlung neuer Moleküle, von denen jedes eine einzigartige Kombination aus einer Ringstruktur und einer Aminosäure aufweist und bereit für Tests ist.

Nachdem die neuen Verbindungen hergestellt und mit Standardwerkzeugen der chemischen Analyse wie Kernspinresonanzspektroskopie und Massenspektrometrie bestätigt worden waren, wandten sich die Forscher Computersimulationen zu, um zu sehen, wie gut diese Moleküle mit krankheitsverursachenden Organismen interagieren könnten. Sie konzentrierten sich auf zwei spezifische Ziele: ein Protein aus dem Bakterium Escherichia coli, bekannt als Topoisomerase IV, welches essenziell für die bakterielle DNA-Replikation ist, und ein Enzym aus dem Pilz Aspergillus niger namens EstA. Mithilfe von Molekulardocking-Software simulierten sie die physikalische Passform zwischen ihren neuen Verbindungen und diesen Proteinzielen und maßen die Stärke der Anziehungskraft in Einheiten namens Kilokalorien pro Mol. Die Simulationen zeigten, dass die neuen Moleküle in der Lage waren, mit erheblicher Stärke an diese Ziele zu binden. Eine Verbindung, bezeichnet als 8c, zeigte die stärkste Verbindung zum bakteriellen Protein mit einer Bindungsaffinität von -10,6 kcal/mol. Eine andere Verbindung, 8b, demonstrierte die kraftvollste Interaktion mit dem Pilzenzym und erreichte eine Bindungsaffinität von -10,2 kcal/mol. Diese Werte waren vergleichbar mit, und in einigen Fällen stärker als, die Bindungsstärken bestehender Referenzmedikamente wie Streptomycin und Fluconazol.

Über die Frage hinaus, wie gut die Moleküle an ihre Ziele binden, untersuchten die Forscher auch die allgemeinen chemischen Eigenschaften ihrer neuen Verbindungen, um zu prüfen, ob diese für den Einsatz als Arzneimittel geeignet sein könnten. Sie analysierten Faktoren wie Molekulargewicht, Löslichkeit und die Fähigkeit, biologische Membranen zu durchdringen. Die Simulationen deuteten darauf hin, dass viele der neuen Verbindungen ein ausgewogenes Profil besaßen, mit Eigenschaften, die es ihnen ermöglichen würden, vom menschlichen Körper absorbiert zu werden und ihre Zielorte zu erreichen. Insbesondere wurde vorhergesagt, dass mehrere der Verbindungen eine hohe gastrointestinale Absorption aufweisen, was bedeutet, dass sie oral eingenommen werden könnten und dennoch effektiv den Blutkreislauf erreichen. Das Team stellte zudem fest, dass die meisten der neuen Moleküle nicht dazu neigten, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, was ein Sicherheitsvorteil sein könnte, um ihre Wirkung auf den Rest des Körpers zu begrenzen. Obwohl diese Ergebnisse vollständig auf Computermodellen basieren und noch keine bewiesene Heilung darstellen, liefern sie einen starken Hinweis darauf, dass diese spezifischen Kombinationen aus Aminosäuren und heterozyklischen Ringen eine weitere Verfolgung wert sind. Die Studie kommt zu dem Schluss, dass diese synthetisierten Moleküle, insbesondere 8c und 8b, vielversprechende Kandidaten für die zukünftige Entwicklung als potenzielle antibakterielle und antifungale Wirkstoffe darstellen und eine neue Richtung in den fortlaufenden Bemühungen bieten, effektive Behandlungen für Infektionskrankheiten zu entwickeln.