Synthesis and insilico investigations of amino acid derived ketomethylene derivatives of S-linked heterocycles

आधुनिक चिकित्सा के विशाल परिदृश्य में, संक्रमण से लड़ने के नए तरीकों की खोज अक्सर सूक्ष्म, विशिष्ट आणविक उपकरणों के निर्माण के साथ शुरू होती है। वैज्ञानिक अक्सर कार्बन और अन्य परमाणुओं से बनी रिंग जैसी संरचनाओं की ओर रुख करते हैं, जिन्हें हेटरोसायकल (heterocycles) के रूप में जाना जाता है, क्योंकि ये आकार स्वाभाविक रूप से बैक्टीरिया और कवक (fungi) की जैविक मशीनरी के साथ परस्पर क्रिया करने में सक्षम होते हैं। इन रिंग्स को कस्टम-मेड चाबियों के रूप में सोचें, जिन्हें किसी रोगजनक (pathogen) की सतह पर मौजूद विशिष्ट तालों में फिट होने और उसे अक्षम करने के लिए डिज़ाइन किया गया है। इन चाबियों को और भी प्रभावी बनाने के लिए, शोधकर्ता अक्सर उन्हें अमीनो एसिड से जोड़ते हैं, जो जीवन के वे मौलिक निर्माण खंड हैं जिनका उपयोग हमारे शरीर प्रोटीन बनाने के लिए करते हैं। इन रिंग संरचनाओं को अमीनो एसिड के साथ जोड़कर, रसायनविद इन नए यौगिकों को बनाने की आशा करते हैं जो सूक्ष्मजीवों की रक्षा प्रणाली से बचकर निकल सकें और उन्हें बढ़ने से रोक सकें। चुनौती सही आकारों और रासायनिक जुड़ावों का संयोजन खोजने में निहित है जो मेजबान (host) को नुकसान पहुँचाए बिना दुश्मन से मजबूती से जुड़ सकें, एक ऐसी प्रक्रिया जिसमें सटीक रासायनिक संश्लेषण और यह अनुमान लगाने के लिए सावधानीपूर्वक कंप्यूटर मॉडलिंग की आवश्यकता होती है कि नए अणु कितनी अच्छी तरह काम करेंगे।

REVA यूनिवर्सिटी के शोधकर्ताओं की एक टीम ने हाल ही में एक नया परिवार तैयार करके इस चुनौती को स्वीकार किया, जो इन रिंग-आकार की संरचनाओं को सल्फर ब्रिज के माध्यम से अमीनो एसिड से जोड़ते हैं। उनका लक्ष्य ऐसे अणुओं की एक श्रृंखला बनाना था जहाँ एक सल्फर परमाणु एक हेटरोसाइक्लिक रिंग को अमीनो एसिड से प्राप्त कीटोन समूह (ketone group) से जोड़ता है। इसे करने के लिए, उन्होंने पहले उन अमीनो एसिड्स को तैयार किया जिन्हें एक प्रतिक्रियाशील ब्रोमीन परमाणु शामिल करने के लिए रासायनिक रूप से संशोधित किया गया था, जिससे वे ब्रोमोकेटोन (bromoketones) बन गए। फिर उन्होंने इन ब्रोमोकेटोन को विभिन्न सल्फर युक्त रिंग यौगिकों के साथ मिलाया, जिनमें 1,3,4-ऑक्साडियाज़ोल, ट्राइएज़ोल, थियाज़ोल और इमिडाज़ोल शामिल थे। टीम ने माइक्रोवेव-असिस्टेड सिंथेसिस नामक तकनीक का उपयोग किया, जो मिश्रण को तेजी से और समान रूप से गर्म करने के लिए माइक्रोवेव विकिरण का उपयोग करती है। इस विधि ने उन्हें रासायनिक प्रतिक्रियाओं को केवल कुछ मिनटों में पूरा करने की अनुमति दी, जो पारंपरिक हीटिंग विधियों की तुलना में एक महत्वपूर्ण सुधार है जिसमें घंटों लग सकते हैं और अक्सर अवांछित उप-उत्पाद (byproducts) पैदा होते हैं। परिणाम स्वरूप नए अणुओं का एक संग्रह प्राप्त हुआ, जिनमें से प्रत्येक में एक अद्वितीय रिंग संरचना और एक अमीनो एसिड का संयोजन था, जो परीक्षण के लिए तैयार था।

एक बार जब नए यौगिक बना लिए गए और परमाणु चुंबकीय अनुनाद (nuclear magnetic resonance) और मास स्पेक्ट्रोमेट्री जैसे मानक रासायनिक विश्लेषण उपकरणों का उपयोग करके उनकी पुष्टि कर ली गई, तो शोधकर्ताओं ने यह देखने के लिए कंप्यूटर सिमुलेशन का उपयोग किया कि ये अणु रोग पैदा करने वाले जीवों के साथ कितनी अच्छी तरह परस्पर क्रिया कर सकते हैं। उन्होंने दो विशिष्ट लक्ष्यों पर ध्यान केंद्रित किया: ई. कोलाई (Escherichia coli) बैक्टीरिया का एक प्रोटीन जिसे टोपोआइसोमेरेज़ IV (Topoisomerase IV) के रूप में जाना जाता है, जो बैक्टीरिया के डीएनए प्रतिकृति के लिए आवश्यक है, और एस्परजिलस नाइजर (Aspergillus niger) नामक कवक से एक एंजाइम जिसे EstA कहा जाता है। मॉलिक्यूलर डॉकिंग सॉफ़्टवेयर का उपयोग करके, उन्होंने अपने नए यौगिकों और इन प्रोटीन लक्ष्यों के बीच भौतिक फिट का अनुकरण किया, और आकर्षण की शक्ति को किलोकैलोरी प्रति मोल (kilocalories per mole) की इकाइयों में मापा। सिमुलेशन से पता चला कि नए अणु इन लक्ष्यों से महत्वपूर्ण शक्ति के साथ जुड़ने में सक्षम थे। एक यौगिक, जिसे 8c लेबल किया गया था, ने बैक्टीरियल प्रोटीन के साथ सबसे मजबूत संबंध दिखाया, जिसकी बाइंडिंग एफिनिटी (binding affinity) -10.6 kcal/mol थी। एक अन्य यौगिक, 8b ने, फंगल एंजाइम के साथ सबसे शक्तिशाली संपर्क प्रदर्शित किया, जिसने -10.2 kcal/mol की बाइंडिंग एफिनिटी हासिल की। ये मान मौजूदा संदर्भ दवाओं जैसे कि स्ट्रेप्टोमाइसिन और फ्लुकोनाज़ोल की बाइंडिंग शक्ति के तुलनीय थे, और कुछ मामलों में उनसे अधिक भी थे।

केवल यह देखने के अलावा कि अणु अपने लक्ष्यों से कितनी अच्छी तरह चिपके रहते हैं, शोधकर्ताओं ने अपने नए यौगिकों के समग्र रासायनिक गुणों की भी जांच की ताकि यह देखा जा सके कि क्या वे दवाओं के रूप में उपयोग के लिए उपयुक्त हो सकते हैं। उन्होंने आणविक भार, घुलनशीलता और जैविक झिल्लियों के माध्यम से गुजरने की क्षमता जैसे कारकों का विश्लेषण किया। सिमुलेशन ने सुझाव दिया कि कई नए यौगिकों में एक संतुलित प्रोफाइल था, जिसमें ऐसे गुण थे जो उन्हें मानव शरीर द्वारा अवशोषित होने और अपने इच्छित लक्ष्यों तक पहुँचने की अनुमति देते हैं। विशेष रूप से, भविष्यवाणी की गई कि कई यौगिकों में उच्च गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल अवशोषण (gastrointestinal absorption) होगा, जिसका अर्थ है कि उन्हें मौखिक रूप से लिया जा सकता है और फिर भी रक्तप्रवाह में प्रभावी ढंग से पहुँच सकते हैं। टीम ने यह भी नोट किया कि अधिकांश नए अणु रक्त-मस्तिष्क अवरोध (blood-brain barrier) को पार करने की संभावना नहीं रखते थे, जो शरीर के बाकी हिस्सों तक उनके प्रभाव को सीमित करके एक सुरक्षा लाभ हो सकता है। हालांकि ये निष्कर्ष पूरी तरह से कंप्यूटर मॉडल पर आधारित हैं और अभी तक एक सिद्ध इलाज का प्रतिनिधित्व नहीं करते हैं, फिर भी वे एक मजबूत संकेत प्रदान करते हैं कि अमीनो एसिड और हेटरोसाइक्लिक रिंग के ये विशिष्ट संयोजन आगे बढ़ने के योग्य हैं। अध्ययन इस निष्कर्ष पर पहुँचता है कि ये संश्लेषित अणु, विशेष रूप से 8c और 8b, संभावित जीवाणुरोधी और एंटिफंगल एजेंटों के रूप में भविष्य के विकास के लिए आशाजनक उम्मीदवार हैं, जो संक्रामक रोगों के प्रभावी उपचारों को डिजाइन करने के निरंतर प्रयास में एक नया दिशा प्रदान करते हैं।