Synthesis and insilico investigations of amino acid derived ketomethylene derivatives of S-linked heterocycles

En el vasto panorama de la medicina moderna, la búsqueda de nuevas formas de combatir la infección comienza a menudo con la construcción de diminutas y especializadas herramientas moleculares. Los científicos recurren frecuentemente a estructuras en forma de anillo compuestas por carbono y otros átomos, conocidas como heterociclos, porque estas formas son naturalmente aptas para interactuar con la maquinaria biológica de bacterias y hongos. Piense en estos anillos como llaves hechas a medida, diseñadas para encajar en cerraduras específicas en la superficie de un patógeno para desactivarlo. Para que estas llaves sean aún más efectivas, los investigadores suelen unirlas a aminoácidos, los bloques fundamentales de la vida que nuestros cuerpos utilizan para construir proteínas. Al combinar estas estructuras de anillos con aminoácidos, los químicos esperan crear nuevos compuestos que puedan deslizarse a través de las defensas de un microbio y detener su multiplicación. El desafío radica en encontrar la combinación adecuada de formas y uniones químicas que se unan fuertemente al enemigo sin dañar al huésped, un proceso que requiere tanto una síntesis química precisa como un cuidadoso modelado computacional para predecir qué tan bien funcionarán las nuevas moléculas.

Un equipo de investigadores de la Universidad REVA asumió recientemente este desafío mediante la creación de una nueva familia de compuestos que vinculan estas estructuras en forma de anillo con aminoácidos a través de un puente de azufre. Su objetivo era sintetizar una serie de moléculas donde un átomo de azufre conectara un anillo heterocíclico con un grupo cetona derivado de un aminoácido. Para lograr esto, primero prepararon aminoácidos que habían sido modificados químicamente para incluir un átomo de bromo reactivo, convirtiéndolos en bromocetonas. Luego mezclaron estas bromocetonas con varios compuestos de anillos que contienen azufre, incluyendo 1,3,4-oxadiazoles, triazoles, tiazoles e imidazoles. El equipo utilizó una técnica llamada síntesis asistida por microondas, que utiliza radiación de microondas para calentar la mezcla de reacción de forma rápida y uniforme. Este método les permitió completar las reacciones químicas en solo unos pocos minutos, una mejora significativa respecto a los métodos de calentamiento tradicionales que pueden tardar horas y a menudo producen subproductos no deseados. El resultado fue una colección de nuevas moléculas, cada una con una combinación única de una estructura de anillo y un aminoácido, listas para ser probadas.

Una vez que los nuevos compuestos fueron creados y confirmados mediante herramientas de análisis químico estándar como la resonancia magnética nuclear y la espectrometría de masas, los investigadores recurrieron a simulaciones por computadora para ver qué tan bien podrían interactuar estas moléculas con organismos causantes de enfermedades. Se centraron en dos objetivos específicos: una proteína de la bacteria Escherichia coli conocida como Topoisomerasa IV, la cual es esencial para la replicación del ADN bacteriano, y una enzima de la bacteria fúngica Aspergillus niger llamada EstA. Utilizando un software de acoplamiento molecular (molecular docking), simularon el ajuste físico entre sus nuevos compuestos y estos objetivos proteicos, midiendo la fuerza de la atracción en unidades llamadas kilocalorías por mol. Las simulaciones revelaron que las nuevas moléculas eran capaces de unirse a estos objetivos con una fuerza significativa. Un compuesto, etiquetado como 8c, mostró la conexión más fuerte con la proteína bacteriana, con una afinidad de unión de -10.6 kcal/mol. Otro compuesto, el 8b, demostró la interacción más poderosa con la enzima fúngica, logrando una afinidad de unión de -10.2 kcal/mol. Estos valores fueron comparables, y en algunos casos superiores, a las fuerzas de unión de fármacos de referencia existentes como la estreptomicina y el fluconazol.

Más allá de simplemente qué tan bien se adherían las moléculas a sus objetivos, los investigadores también examinaron las propiedades químicas generales de sus nuevos compuestos para ver si podrían ser adecuados para su uso como medicamentos. Analizaron factores como el peso molecular, la solubilidad y la capacidad de atravesar membranas biológicas. Las simulaciones sugirieron que muchos de los nuevos compuestos poseían un perfil equilibrado, con propiedades que les permitirían ser absorbidos por el cuerpo humano y alcanzar sus objetivos previstos. Específicamente, se predijo que varios de los compuestos tendrían una alta absorción gastrointestinal, lo que significa que podrían tomarse por vía oral y aun así alcanzar el torrente sanguíneo de manera efectiva. El equipo también observó que la mayoría de las nuevas moléculas no parecían tener probabilidad de cruzar la barrera hematoencefálica, lo que podría ser una ventaja de seguridad al limitar sus efectos al resto del cuerpo. Si bien estos hallazgos se basan enteramente en modelos computacionales y aún no representan una cura probada, proporcionan una fuerte indicación de que estas combinaciones específicas de aminoácidos y anillos heterocíclicos valen la pena ser investigadas más a fondo. El estudio concluye que estas moléculas sintetizadas, particularmente la 8c y la 8b, representan candidatos prometedores para el desarrollo futuro como posibles agentes antibacterianos y antifúngicos, ofreciendo una nueva dirección en el esfuerzo continuo por diseñar tratamientos efectivos para las enfermedades infecciosas.