Synthesis and insilico investigations of amino acid derived ketomethylene derivatives of S-linked heterocycles

In het uitgestrekte landschap van de moderne geneeskunde begint de zoektocht naar nieuwe manieren om infecties te bestrijden vaak met de constructie van kleine, gespecialiseerde moleculaire instrumenten. Wetenschappers wenden zich regelmatig tot ringvormige structuren gemaakt van koolstof en andere atomen, bekend als heterocycli, omdat deze vormen van nature goed in staat zijn om te interageren met de biologische machinerie van bacteriën en schimmels. Beschouw deze ringen als op maat gemaakte sleutels, ontworpen om in specifieke sloten op het oppervlak van een pathogeen te passen om dit uit te schakelen. Om deze sleutels nog effectiever te maken, bevestigen onderzoekers ze vaak aan aminozuren, de fundamentele bouwstenen van het leven die ons lichaam gebruikt om eiwitten te bouwen. Door deze ringstructuren te combineren met aminozuren, hopen chemici nieuwe verbindingen te creëren die de verdediging van een microben kunnen passeren en de vermenigvuldiging ervan kunnen stoppen. De uitdaging ligt in het vinden van de juiste combinatie van vormen en chemische hechtingen die stevig aan de vijand zullen binden zonder de gastheer te schaden, een proces dat zowel precieze chemische synthese als zorgvuldige computermodellering vereist om te voorspellen hoe goed de nieuwe moleculen zullen werken.

Een team van onderzoekers aan de REVA University nam onlangs deze uitdaging aan door een nieuwe familie verbindingen te creëren die deze ringvormige structuren via een zwavelbrug aan aminozuren koppelen. Hun doel was om een reeks moleculen te synthetiseren waarbij een zwavelatoom een heterocyclische ring verbindt met een ketogroep afgeleid van een aminozuur. Om dit te doen, bereidden ze eerst aminozuren voor die chemisch waren gemodificeerd om een reactief broomatoom te bevatten, waardoor ze bromketonen werden. Vervolgens mengden ze deze bromketonen met diverse zwavelhoudende ringverbindingen, waaronder 1,3,4-oxadiazoelen, triazolen, thiazolen en imidazolen. Het team maakte gebruik van een techniek genaamd microgolf-ondersteunde synthese, waarbij microgolfstraling wordt gebruikt om het reactiemengsel snel en uniform te verwarmen. Deze methode stelde hen in staat om de chemische reacties in slechts enkele minuten te voltooien, een significante verbetering ten opzichte van traditionele verwarmingsmethoden die uren kunnen duren en vaak ongewenste bijproducten produceren. Het resultaat was een collectie nieuwe moleculen, elk met een unieke combinatie van een ringstructuur en een aminozuur, klaar voor testen.

Zodra de nieuwe verbindingen waren gecreëerd en bevestigd met standaard chemische analysemethoden zoals kernspinresonantie en massaspectrometrie, richtten de onderzoekers zich met computersimulaties op hoe goed deze moleculen met ziekteverwekkende organismen zouden kunnen interageren. Ze concentreerden zich op twee specifieke doelwitten: een eiwit van de Escherichia coli-bacterie dat bekend staat als Topoisomerase IV, wat essentieel is voor de bacteriële DNA-replicatie, en een enzym van de schimmel Aspergillus niger genaamd EstA. Met behulp van moleculaire docking-software simuleerden ze de fysieke pasvorm tussen hun nieuwe verbindingen en deze eiwitdoelwitten, waarbij ze de sterkte van de aantrekking maten in eenheden genaamd kilocalorieën per mol. De simulaties toonden aan dat de nieuwe moleculen in staat waren om met aanzienlijke kracht aan deze doelwitten te binden. Eén verbinding, aangeduid als 8c, vertoonde de sterkste verbinding met het bacteriële eiwit, met een bindingsaffiniteit van -10,6 kcal/mol. Een andere verbinding, 8b, demonstreerde de krachtigste interactie met het schimmeleiwit, met een bindingsaffiniteit van -10,2 kcal/mol. Deze waarden waren vergelijkbaar met, en in sommige gevallen sterker dan, de bindingssterktes van bestaande referentiedrugs zoals streptomycin en fluconazol.

Naast hoe goed de moleculen aan hun doelwitten plakten, onderzochten de onderzoekers ook de algemene chemische eigenschappen van hun nieuwe verbindingen om te zien of ze geschikt zouden kunnen zijn voor gebruik als medicijnen. Ze analyseerden factoren zoals molecuulgewicht, oplosbaarheid en het vermogen om door biologische membranen te passeren. De simulaties suggereerden dat veel van de nieuwe verbindingen een gebalanceerd profiel bezaten, met eigenschappen die ervoor zouden zorgen dat ze door het menselijk lichaam worden opgenomen en hun beoogde doelen bereiken. Specifiek werd voorspeld dat verschillende van de verbindingen een hoge gastro-intestinale absorptie zouden hebben, wat betekent dat ze oraal kunnen worden ingenomen en nog steeds effectief het bloed bereiken. Het team merkte ook op dat de meeste van de nieuwe moleculen er niet op leken de bloed-hersenbarrière te passeren, wat een veiligheidsvoordeel kan zijn door hun effecten te beperken tot de rest van het lichaam. Hoewel deze bevindingen volledig gebaseerd zijn op computermodellen en nog geen bewezen genezing vertegenwoordigen, bieden ze een sterke indicatie dat deze specifieke combinaties van aminozuren en heterocyclische ringen het waard zijn om verder te worden onderzocht. De studie concludeert dat deze gesynthetiseerde moleculen, met name 8c en 8b, veelbelovende kandidaten vormen voor verdere ontwikkeling als potentiële antibacteriële en antifungale middelen, en een nieuwe richting bieden in de voortdurende inspanning om effectieve behandelingen voor infectieziekten te ontwerpen.