Synthesis and insilico investigations of amino acid derived ketomethylene derivatives of S-linked heterocycles

在现代医学的广阔版图中，寻找对抗感染的新方法通常始于构建微小的、专门的分子工具。科学家们经常转向由碳和其他原子组成的环状结构，即杂环，因为这些形状天生擅长与细菌和真菌的生物机制进行相互作用。可以将这些环想象成定制的钥匙，旨在精准契合病原体表面的特定锁具以使其失效。为了使这些“钥匙”更加有效，研究人员通常将它们与氨基酸（我们身体用于构建蛋白质的生命基本组成部分）结合在一起。通过将这些环状结构与氨基酸相结合，化学家希望创造出能够穿透微生物防御并阻止其繁殖的新型化合物。挑战在于寻找合适的形状组合与化学连接方式，使其既能紧密结合目标敌人，又不伤害宿主，这一过程既需要精确的化学合成，也需要精密的计算机建模来预测新分子的效能。

REVA大学的一支研究团队最近接受了这一挑战，他们创造了一类通过硫桥将这些环状结构与氨基酸连接起来的新型化合物。他们的目标是合成一系列分子，其中一个硫原子将杂环与源自氨基酸的酮基连接起来。为此，他们首先制备了经过化学改性、包含一个活性溴原子的氨基酸，将其转化为溴代酮。随后，他们将这些溴代酮与各种含硫的环状化合物混合，包括1,3,4-恶二唑、三唑、噻唑和咪唑。该团队采用了被称为微波辅助合成的技术，该技术利用微波辐射使反应混合物快速且均匀地加热。这种方法使他们能够在短短几分钟内完成化学反应，相比之下，传统的加热方法往往需要数小时且常产生多余的副产物。其结果是一系列新分子的集合，每个分子都具有环结构与氨基酸的独特组合，并已准备好进行测试。

在利用核磁共振和质谱等标准化学分析工具确认这些新化合物的结构后，研究人员转向计算机模拟，以观察这些分子与致病生物的相互作用程度。他们专注于两个特定的靶点：一种来自大肠杆菌（Escherichia coli）的蛋白质——拓扑异构酶 IV（该蛋白质对细菌的 DNA 复制至关重要），以及一种来自黑曲霉（Aspergillus niger）的酶——EstA。利用分子对接软件，他们模拟了新化合物与这些蛋白质靶点之间的物理契合度，并以千卡/摩尔为单位测量了吸引力的强度。模拟结果显示，这些新分子能够以显著的强度与这些靶点结合。其中一个被标记为 8c 的化合物对细菌蛋白质表现出了最强的连接力，结合亲和力为 -10.6 kcal/mol。另一个化合物 8b 则展示了与真菌酶最强烈的相互作用，达到了 -12.2 kcal/mol 的结合亲和力。这些数值与链霉素和氟康唑等现有参考药物的结合强度相当，在某些情况下甚至更强。

除了研究分子与靶点的结合紧密度外，研究人员还检查了这些新化合物的整体化学性质，以评估其是否适合作为药物使用。他们分析了分子量、溶解度以及穿透生物膜的能力等因素。模拟表明，许多新化合物拥有平衡的特性谱，其性质允许其被人体吸收并到达预定靶点。具体而言，预测有几种化合物具有较高的胃肠道吸收率，这意味着它们可以通过口服有效地进入血液循环。团队还注意到，大多数新分子似乎不太可能穿过血脑屏障，这可能是一个安全优势，因为它能将药物的影响限制在身体其他部位。虽然这些发现完全基于计算机模型，尚不代表已证实的疗法，但它们有力地表明，这些特定的氨基酸与杂环组合值得进一步深入研究。该研究得出结论，这些合成的分子，特别是 8c 和 8b，是未来开发潜在抗菌和抗真菌药物的有前途的候选对象，为持续设计有效的传染病治疗方案提供了新的方向。