Multiple Imputation Methods for Handling Missing Data under Treatment Policy Strategy: A Scoping Review

في عالم الأبحاث الطبية، تُعد التجارب العشوائية المحكومة المعيار الذهبي لإثبات فعالية دواء جديد. في هذه الدراسات، يتم تعيين المتطوعين لتلقي إما العلاج الجديد أو علاج قياسي، ويتتبع الباحثون حالتهم الصحية بمرور الوقت لمعرفة من تحسنت حالته. ومع ذلك، فإن الحياة الواقعية فوضوية؛ إذ غالبًا ما يتوقف المشاركون عن تناول أدويتهم، أو ينتقلون إلى علاج مختلف، أو ينسحبون من الدراسة تمامًا بسبب الآثار الجانبية أو أسباب شخصية. تُعرف هذه الانقطاعات بالأحداث المتداخلة. ولعقود من الزمن، ناقش الإحصائيون كيفية التعامل مع بيانات هؤلاء المشاركين بمجرد توقفهم عن مسار العلاج. هل ينبغي للتحليل أن يتظاهر بأنهم لم يتوقفوا أبدًا، أم يجب أن يحسب فقط الوقت الذي تناولوا فيه الدواء بالفعل؟ قدم تحديث رئيسي للإرشادات الدولية للتجارب السريرية نهجًا محددًا وعمليًا يسمى "استراتيجية سياسة العلاج". يسأل هذا النهج سؤالًا بسيطًا وعمليًا: ماذا يحدث للمريض إذا تم تعيين علاج له، بغض النظر عما إذا كان سيلتزم به أم لا؟ إنه يعامل التعيين نفسه كعامل رئيسي، ويحلل جميع النتائج كما تحدث، حتى بعد توقف المريض عن تناول الدواء.

ينشأ التحدي عندما يتوقف المريض عن العلاج ثم يتوقف أيضًا عن الحضور لزيارات المتابعة. تصبح بياناته الصحية مفقودة. إذا تجاهل الباحثون ببساطة هذه الأرقام المفقودة، فقد تصبح نتائج التجربة منحازة، مما قد يجعل الدواء يبدو أفضل أو أسوأ مما هو عليه في الحقيقة. ولإصلاح ذلك، يستخدم الإحصائيون تقنية تسمى "التعويض المتعدد". تخيل لغزًا (بازل) فُقدت بعض قطعه؛ بدلًا من ترك فجوة، تقوم بإنشاء عدة نسخ مختلفة ومحتملة للقطع المفقودة بناءً على الأنماط التي تراها في القطع التي لا تزال لديك. ثم تحل اللغز بكل نسخة وتجمع النتائج للحصول على إجابة موثوقة. وبينما تعمل هذه الطريقة بشكل جيد عندما تكون البيانات مفقودة بشكل عشوائي، فإنها غالبًا ما تفشل في ظل استراتيجية سياسة العلاج لأن المرضى الذين يتوقفون عن العلاج غالبًا ما تتغير مساراتهم الصحية بطرق تختلف عن أولئ ever استمروا فيه. لم تعد الافتراضات القياسية تنطبق هنا، وتحتاج القطع المفقودة إلى ملئها بمنطق أكثر تطورًا.

لقد سعى فريق من الباحثين في "إمبريال كوليدج لندن" لرسم خريطة للمشهد الخاص بهذه الحلول المتقدمة. أجروا مراجعة شاملة للأدبيات العلمية، بحثًا عن كل دراسة اقترحت أو قارنت طرقًا لملء البيانات المفقودة خصيصًا لاستراتيجية سياسة العلاج. بحثوا في الأوراق المنشورة منذ بداية سجلات قواعد البيانات وحتى أوائل عام 2026. وبعد عملية فحص صارمة أزالت الدراسات المكررة وغير ذات الصلة، حددوا 52 مقالًا رئيسيًا ركزت على هذه المشكلة تحديدًا. لم يكن هدفهم اختبار دواء جديد، بل تنظيم الأدوات الرياضية التي يستخدمها الباحثون لضمان بقاء نتائج التجارب السريرية صادقة ودقيقة عندما ينسحب المرضى.

كشفت المراجعة أن المجال قد تطور بشكل كبير، لا سيما منذ تقديم الإرشادات الجديدة رسميًا في عام 2019. قبل ذلك، كانت توجد أفكار مماثلة ولكنها وُصفت بأسماء مختلفة، مثل مصطلحات "التقدير الفعلي" (de facto) أو "تقدير الفعالية" (effectiveness). ساعدت الإرشادات الجديدة في توحيد اللغة، مما أدى إلى طفرة في المنشورات التي تتناول صراحةً استراتيجية سياسة العلاج. ووجد الباحثون أن معظم العمل في هذا المجال يأتي من الولايات المتحدة والمملكة المتحدة، وأن غالبية الأوراق هي دراسات منهجية مصممة لاختبار وصقل النماذج الإحصائية بدلاً من تقارير عن تجارب سريرية فعلية.

ركز جوهر المراجعة على أربع عائلات رئيسية من الطرق المستخدمة للتعامل مع نقاط البيانات المفقودة هذه. النهج الأكثر شيوعًا، والذي وجد في حوالي ثلاثة أرباع الدراسات، يسمى "التعويض القائم على المرجع". يفترض هذا الأسلوب أنه إذا توقف المريض عن علاجه المحدد، فإن نتائجه الصحية المستقبلية ستبدأ في التشبه بنواتج مجموعة مقارنة معينة، وغالبًا ما تكون المجموعة التي تلقت علاجًا وهميًا (placebo) أو علاجًا قياسيًا. هناك عدة تنويعات لهذه الفكرة. أحد الإصدارات، المعروف باسم "القفز إلى المرجع"، يفترض أن المريض يفقد الفائدة من الدواء الجديد فورًا ويتبنى على الفور مسار مجموعة المقارنة. والآخر، المسمى "نسخ الزيادات في المرجع"، يفترض أن المريض يحتفظ بالفائدة التي اكتسبها حتى لحظة توقفه، ولكن صحته تتغير بعد ذلك بنفس معدل مجموعة المقارنة. والتنويع الثالث، "حمل آخر متوسط للأمام"، يفترض أن المريض يحافظ على متوسط الفائدة التي حصل عليها في اللحظة التي غادر فيها الدراسة.

تعتمد العائلة الثانية من الطرق على نهج مختلف يسمى "التعويض القائم على المنسحبين المستردين" (retrieved dropout imputation). يأخذ هذا النهج وجهة نظر مختلفة؛ فبدلًا من استعارة بيانات من مجموعة مقارنة، فإنه يعتمد بالكامل على البيانات الفعلية التي تم جمعها من مرضى آخرين توقفوا عن العلاج ولكنهم استمروا في الدراسة. إذا انسحب مريض، يتم تقدير بياناته المستقبلية المفقودة بناءً على الأنماط الملحوظة لأولئك الذين توقفوا عن العلاج أيضًا ولكنهم استمروا في تقديم التحديثات. هذه الطريقة قوية لأنها تستخدم أدلة من العالم الحقيقي من داخل التجربة نفسها، لكنها تتطلب وجود عدد كافٍ من المرضى الذين توقفوا عن العلاج واستمروا في الدراسة لتقديم نمط موثوق. ووجدت المراجعة أن هذه الطريقة قد طُورت في أشكال مختلفة، بعضها ينظر فقط إلى الزيارة الأخيرة قبل انسحاب المريض، والبعض الآخر يستخدم نموذجًا أكثر تعقيدًا يتتبع تاريخ المريض الكامل من العلاج والتوقف.

كما حددت المراجعة استراتيجيتين أخريين أقل شيوعًا. الأولى هي طريقة "العودة إلى خط الأساس"، والتي تفترض أنه بعد توقف المريض عن العلاج، تعود حالته الصحية إلى المستوى الذي كان عليه في بداية الدراسة، مع إضافة بعض التباين العشوائي. أما طريقة "الغسل" (washout)، فهي مشابهة للنهج القائم على المرجع ولكنها تُطبق فقط على القياس النهائي للدراسة؛ حيث تفترض أن أي فائدة من الدواء التجريبي تتلاشى بمرور الوقت لأولئك الذين يتوقفون، تاركة فقط تأثير العلاج الوهمي أو الرعاية القياسية. بالإضافة إلى هذه الفئات الأربع الرئيسية، وجدت المراجعة عددًا متزايدًا من الطرق "الهجينة". هذه تقنيات أحدث تحاول الجمع بين نقاط القوة في النهج المختلفة، مثل استخدام البيانات الحقيقية للمنسحبين عندما تكون متاحة، ولكن الانتقال إلى افتراض قائم على المرجع إذا لم تكن هناك بيانات كافية لعمل تقدير موثوق.

كما فحص الباحثون كيفية تطبيق هذه الطرق على أنواع مختلفة من النتائج الصحية. وبينما ركز معظم العمل على القياسات المستمرة، مثل ضغط الدم أو درجات الألم، أظهرت المراجعة أن الإحصائيين نجحوا في تكييف هذه التقنيات للنتائج الثنائية (مثل ما إذا كان المريض قد تعافى أم لا)، وبيانات "الوقت حتى وقوع الحدث" (مثل المدة التي استغرقها عودة المرض)، وحتى الأعداد المعقدة للأحداث المتكررة. ومع ذلك، سلطت المراجعة الضوء على فجوة كبيرة: بينما تم تطوير الأساليب الخاصة بالبيانات المستمرة بشكل جيد، فإن الأدوات الخاصة بأنواع النتائج الأخرى لا تزال في طور النضج. علاوة على ذلك، لاحظ الباحثون أنه بينما قدمت العديد من الأوراق الكود البرمجي اللازم لتشغيل طرق التعويض هذه، فإن عددًا أقل قدم الكود المستخدم لتوليد البيانات المحاكية لاختبارها، مما يجعل من الصعب على العلماء الآخرين فهم كيفية التحقق من صحة هذه الأساليب بشكل كامل.

هناك قضية حرجة ناقشتها المراجعة وهي مشكلة "عدم التجانس" (uncongeniality). يحدث هذا عندما لا يتطابق النموذج الرياضي المستخدم لملء البيانات المفقودة تمامًا مع النموذج المستخدم لتحليل النتائج النهائية. يمكن أن يؤدي هذا عدم التطابق إلى تقديرات خاطئة حول مدى ثقة الباحثين في نتائجهم. ووجدت المراجعة أنه بينما تُستخدم القواعد الإحصائية القياسية لدمج النتائج على نطاق واسع، يرى بعض الخبراء أنها قد لا تكون الخيار الأفضل لهذه الأساليب المحددة. وبدلاً من ذلك، يقترح بعض الباحثين استخدام طرق حساب بديلة، مثل "التمهيد" (bootstrapping)، للحصول على مقياس أكثر دقة لعدم اليقين. لم تعلن المراجعة عن تفضيل طريقة على أخرى؛ بل أكدت أن اختيار الطريقة يعتمد بشكل كبير على الافتراضات المحددة التي يضعها الباحث حول ما يحدث للمريض بعد توقفه عن العلاج.

في الختام، تعمل هذه المراجعة النطاقية كخريطة حيوية للتضاريس المعقدة للتحليل الحديث للتجارب السريرية. وهي تظهر أنه رغم عدم وجود طريقة واحدة مثالية للتعامل مع البيانات المفقودة عندما يتوقف المرضى عن العلاج، إلا أن هناك مجموعة أدوات قوية ومتنامية من الأساليب المتاحة. وخلص الباحثون إلى أن فهم الافتراضات المحددة وراء كل طريقة أمر ضروري لاختيار الطريقة المناسبة. ومع استمرار تطور التجارب السريرية لتعكس ظروف العالم الحقيقي، ستظل القدرة على ملء الفجوات التي يتركها نقص البيانات بدقة حجر الزاوية في العلوم الطبية الموثوقة. إن عمل هؤلاء الإحصائيين يضمن أنه عندما يصف الطبيب علاجًا، فإن الأدلة الداعمة تأخذ في الاعتبار واقع أن المرضى قد لا يتبعون الخطة دائمًا بشكل مثالي.